La fibrose kystique (FK) est une maladie qui se transmet selon le mode autosomal récessif; elle entraîne une morbidité chronique et diminue la durée de vie de la plupart des individus touchés. En raison d’un défaut à un locus porteur d’un gène unique qui encode une protéine, le régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (RTFK), les individus atteints de fibrose kystique ont une déficience du transport du chlorure, qui est régulé par l’adénosine monophosphate cyclique, vers les cellules épithéliales des organes     exocrines. Bien que la physiopathologie précise reste encore à clarifier pour chaque organe touché, il existe une accumulation de sécrétions visqueuses associée avec l’obstruction progressive et la destruction subséquente des conduits excréteurs.

La maladie pulmonaire chronique est la principale cause de morbidité chez la majorité des patients. Ces individus présentent une bronchiectasie progressive et des infections bactériennes associées, le plus souvent secondaires avec Pseudomonas sp.

Bien que la maladie pulmonaire soit prédominante, les manifestations gastro-intestinales de la fibrose kystique sont importantes et contribuent considérablement à la morbidité et même à la mortalité. La présente section examine les problèmes cliniques liés au tube digestif, particulièrement l’insuffisance pancréatique et la maladie hépatique dans la fibrose kystique.

Environ 80 % des patients atteints de fibrose kystique naissent avec une insuffisance pancréatique et de 5 % à 10 % souffriront d’insuffisance pancréatique dans les années subséquentes. Ces patients présentent une détérioration marquée de la fonction pancréatique exocrine, incluant une diminution de la sécrétion d’eau, de bicarbonate, de lipase, d’amylases et de protéinases provenant du pancréas vers le duodénum. Chez les très jeunes, la fonction endocrine du pancréas est habituellement normale, mais beaucoup d’entre eux manifestent graduellement une intolérance au glucose; un petit nombre font du diabète clinique nécessitant une insulinothérapie. Les patients souffrant d’insuffisance pancréatique peuvent présenter l’une ou l’autre des entités cliniques suivantes avec ou sans maladie pulmonaire.

8.1.1 ILÉUS MÉCONIAL

L’iléus méconial est une obstruction partielle ou complète de l’intestin, fréquemment de l’iléon, par un méconium épaissi. Il survient chez environ 15 % des nouveau-nés atteints de fibrose kystique. Chez tout nourrisson présentant un iléus méconial, il faut d’abord exclure la fibrose kystique. Ces bébés peuvent présenter un retard dans le passage du méconium, une distension abdominale, des vomissements ou d’autres signes d’occlusion. L’iléus méconial peut être compliqué d’un volvulus prénatal ou postnatal, d’atrésie, d’une perforation de l’intestin ou d’une péritonite méconiale. Dans les cas compliqués, les nourrissons peuvent avoir besoin d’une intervention chirurgicale tôt après la naissance. Une importante résection intestinale peut avoir comme conséquence un syndrome de l’intestin court. Ces nouveau-nés doivent d’abord faire l’objet d’une radiographie abdominale simple afin de vérifier s’il y a occlusion ou perforation. Si l’intestin est perforé in utero , la perforation se scelle souvent d’elle-même et la radiographie peut montrer des calcifications du méconium dans le péritoine. S’il y a possibilité d’un iléus méconial, il faut immédiatement envisager la chirurgie. Tant que la radiographie ne révèle pas la présence d’air libre (laissant supposer une perforation), la plupart des nourrissons reçoivent un léger lavement de contraste hydrosoluble pour tenter de lever l’obstruction ou, du moins, délimiter l’occlusion pour le chirurgien. Ces lavements peuvent provoquer d’importants échanges hydriques chez les nouveau-nés de faible poids; il faut donc maintenir un soluté intraveineux pendant l’examen. Si l’intervention ne réussit pas, il faut recourir à la chirurgie. La majorité des nouveau-nés qui souffrent d’un iléus méconial présentent aussi une insuffisance pancréatique, mais cette situation peut également survenir chez les patients dont le pancréas est suffisant.

8.1.2 DIARRHÉE CHRONIQUE

Après la période néonatale, la diarrhée chronique avec ou sans retard de croissance est fréquente. Ces nouveau-nés ont des selles molles pour ainsi dire dès la naissance, et l’on peut observer un retard dans le passage du méconium. Les parents peuvent décrire les selles diarrhéiques comme pâles, nauséabondes, grasses ou épaisses. La diarrhée est surtout secondaire à la malabsorption des graisses en raison d’une insuffisance pancréatique. Toutefois, les nourrissons qui ont eu une résection de l’intestin grêle, comme pour une atrésie intestinale secondaire à un iléus méconial, peuvent présenter une inflammation de la muqueuse, secondaire à une prolifération bactérienne. Cela contribuera à la diarrhée de façon marquée et pourrait la rendre plus aqueuse. Au départ, s’ils n’ont pas de problème respiratoire, les nourrissons atteints de fibrose kystique ont tendance à avoir plutôt bon appétit et peuvent, dans certains cas, compenser leur déperdition excessive de nutriments en augmentant leur ingestion d’aliments. Leur appétit diminue, cependant, à mesure qu’apparaissent les symptômes pulmonaires ou qu’ils souffrent graduellement de malnutrition.

8.1.3 RETARD DE CROISSANCE

Dans la fibrose kystique, le retard de croissance est généralement le résultat des éléments suivants réunis : baisse de l’apport alimentaire, perte de graisses dans les selles et besoins métaboliques accrus. Les besoins du patient moyen atteint de fibrose kystique seraient de 120 % de la normale. Néanmoins, certains patients ont des besoins caloriques essentiellement normaux, tandis que d’autres peuvent avoir des besoins allant au-delà de 150 % de la normale. Durant la petite enfance, de nombreux patients sont capables de bien maintenir leur état nutritionnel avec un supplément d’enzymes pancréatiques et une bonne alimentation. Malheureusement, les exigences accrues qui surviennent à la puberté, associées avec la détérioration de la fonction pulmonaire, rendent souvent impossible pour les patients plus gravement affectés le maintien de leur alimentation et de leur croissance normale. En outre, les patients atteints de FK peuvent souffrir d’anorexie associée avec la maladie chronique et avoir de la difficulté à manger en raison d’une toux chronique. Ils présentent une baisse graduelle des percentiles de croissance, premièrement du poids et subséquemment de la taille. La puberté peut être retardée ou interrompue dès les premiers stades. À ce moment, le supplément nutritionnel devient extrêmement important. Le supplément d’enzymes pancréatiques doit être porté au maximum et des suppléments nutritionnels doivent être donnés par voie orale ou administrés par sonde entérale. L’alimentation parentérale totale est rarement nécessaire. Si l’alimentation entérale est requise, nous utilisons des sondes naso-gastriques pour tous nos patients, sauf pour ceux qui ont des polypes nasaux. On enseigne à ces patients la façon d’introduire le tube cinq ou six fois par semaine, afin d’obtenir dix heures d’alimentation supplémentaire nocturne. Nous avons eu des patients n’ayant pas plus de quatre ans qui étaient capables d’introduire eux-mêmes leur tube. Le supplément optimal à utiliser ne fait pas encore l’objet d’un consensus. Nous avons eu beaucoup de succès avec une formule ordinaire riche en calories telle que Ensure® avec fibres, particulièrement chez les patients qui présentent une intolérance évidente au glucose. Certains centres ne donnent pas de suppléments d’enzymes pancréatiques par alimentation entérale; d’autres donnent des enzymes à délitement entérique au début de l’alimentation par sonde tandis que d’autres ajoutent des enzymes pancréatiques sous forme de poudre. Nos meilleurs succès ont été obtenus avec cette dernière méthode. Pour les nourrissons, nous utilisons l’alimentation par sonde entérale chez ceux qui présentent un retard de croissance marqué et qui sont incapables de prendre suffisamment de calories pour rattraper leur retard de croissance, et également chez ceux qui ont subi une résection de l’intestin grêle. Généralement, ces bébés n’auront besoin d’alimentation par sonde que pour une durée de quelques semaines à quelques mois. Nous n’avons eu que deux enfants entre deux et neuf ans qui ont eu besoin d’alimentation entérale. Chez les adolescents qui ont besoin d’un supplément par voie entérale par sonde, nous trouvons qu’environ 50 % n’ont besoin de ce supplément que pour une période temporaire de six mois à deux ans lorsqu’ils sont dans une phase de croissance importante de la puberté. Un petit nombre de nos patients ont dû poursuivre leur programme d’alimentation entérale durant des années afin de maintenir leur poids et leur état nutritionnel.

8.1.4 CARENCE EN VITAMINES LIPOSOLUBLES

À la suite d’une importante malabsorption précédant le traitement, les patients peuvent présenter des ecchymoses ou des hémorragies manifestement attribuables à une carence en vitamine K. Il nous a été donné d’observer un tel cas chez un nourrisson de sexe féminin qui, en même temps, avait une xérophtalmie évidente apparemment due à une carence en vitamine A. Les effets cliniques des carences en vitamine E dans la fibrose kystique ne sont pas bien documentés, mais cette vitamine doit être administrée aux patients à titre de supplément et à des doses adéquates. Nous donnons également des suppléments de vitamine D, bien que la carence en vitamine D, particulièrement les manifestations de rachitisme, soit très rare chez les patients atteints de fibrose kystique.

8.1.5 HYPOALBUMINÉMIE ET OEDÈME

Malgré leur insuffisance pancréatique, la plupart des patients souffrant de fibrose kystique n’ont pas de difficulté avec l’hypoalbuminémie secondaire à la malabsorption des protéines. Cette malabsorption constitue cependant un problème chez les bébés qui sont nourris avec une formule à base de protéines de soja, et parfois chez ceux qui sont nourris au sein. Ces bébés présenteront une hypoalbuminémie marquée, de l’oedème, et habituellement ils auront des antécédents de diarrhée. Nous avons eu au moins un bébé souffrant d’une insuffisance cardiaque secondaire à une hypoalbuminémie grave. L’alimentation avec la formule de soja doit cesser, mais pour ceux qui sont nourris au sein, il est souvent possible de corriger le taux d’albumine au moyen d’un supplément d’enzymes pancréatiques. Les patients plus âgés qui présentent une malnutrition grave ou un coeur pulmonaire peuvent également présenter une hypoalbuminémie.

8.1.6 PROLAPSUS RECTAL

Le nourrisson atteint d’insuffisance pancréatique non traitée devient de plus en plus dénutris et continue d’avoir des selles nombreuses; il peut donc commencer à présenter régulièrement un prolapsus rectal. C’est assez fréquemment la raison qui motive la consultation médicale. Dans ces cas, le diagnostic de fibrose kystique peut être rapidement posé et l’enfant est réalimenté. Le prolapsus se résorbera avec une alimentation appropriée et un supplément d’enzymes pancréatiques visant à diminuer les selles. Chez la plupart des enfants, le prolapsus rectal diminue spontanément. Si tel n’est pas le cas, il doit être délicatement réduit manuellement.

8.1.7 SYNDROME D’OBSTRUCTION INTESTINALE DISTALE

Le syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID), également connu comme l’équivalent de l’iléus méconial, est l’obstruction partielle ou complète de l’intestin résultant de masses fécales, habituellement dans le caecum. Il peut survenir à tout âge chez l’enfant atteint de fibrose kystique, mais nous le rencontrons plus souvent chez l’enfant plus âgé. Chez les enfants plus jeunes qui ont un SOID, on observe une diminution de l’appétit, des selles moins nombreuses, de la distension et souvent des vomissements. Les patients plus vieux se plaignent de bruits abdominaux ou de crampes et d’une diminution graduelle des selles. Chez la plupart des patients, les masses fécales sont facilement palpables et la radiographie n’est pas toujours nécessaire. Si le diagnostic est posé tôt, la plupart peuvent être traités avec la N-acétylcystéine par voie orale. Nous donnons une dose d’attaque dans une boisson de cola et 3 doses subséquentes (1 dose toutes les 6 heures durant 24 heures). Les liquides doivent être pris en abondance durant cette période. S’il y a évidence d’une obstruction importante, nous hospitalisons les patients et nous leur donnons une solution salée de polyéthylène-glycol (GoLYTELY ^mc ) par voie orale ou par une sonde naso-gastrique qui libère complètement les masses fécales obstruantes. Il est essentiel de s’assurer que les patients qui présentent un SOID reçoivent les enzymes adéquates, parce qu’il semble que le syndrome survienne le plus souvent chez les patients qui ne reçoivent pas suffisamment d’enzymes ou chez qui le pH duodénal est trop bas pour permettre l’efficacité optimale des enzymes.

8.1.8 PANCRÉATITE

De 5 % à 10 % des patients atteints de fibrose kystique maintiendront une suffisance pancréatique leur vie durant. Malheureusement, certains patients ayant une fonction pancréatique adéquate feront une pancréatite, qui peut se manifester par des vomissements et une douleur aiguë irradiant vers le dos, ou une douleur récurrente de faible intensité et peut-être une modification de l’appétit. Ceux qui font une pancréatite aiguë doivent être traités comme tout autre patient souffrant d’une pancréatite. L’intestin doit demeurer au repos jusqu’à ce que les enzymes reviennent essentiellement à la normale et que le patient soit asymptomatique. Pour les patients qui ne présentent que des douleurs abdominales d’intensité modérée et une légère augmentation des enzymes, le traitement est moins radical. Nous avons traité des patients avec des enzymes pancréatiques pour tenter de diminuer la stimulation du pancréas. Malheureusement, la pancréatite a tendance à être un problème récurrent chez certains individus.

La maladie hépatobiliaire dans la fibrose kystique est bien documentée. Heureusement, bien qu’un nombre important de patients présentent des manifestations subtiles d’anomalies hépatobiliaires, un petit nombre seulement souffrent d’une maladie hépatique grave. Étant donné l’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints de fibrose kystique, il peut y avoir un besoin croissant de traiter les patients atteints de graves problèmes hépatiques. Le texte qui suit présente un bref résumé des caractéristiques cliniques de certains problèmes hépatobiliaires associés avec la fibrose kystique.

8.2.1 ICTÈRE NÉONATAL

On a signalé des cas d’hyperbilirubinémie conjuguée prolongée chez des nouveau-nés atteints de fibrose kystique. Dans certains cas, l’hyperbilirubinémie peut être secondaire à un problème non lié à la fibrose kystique; néanmoins, tout nourrisson qui présente une hyperbilirubinémie conjuguée d’origine inconnue doit faire l’objet d’une investigation pour écarter la fibrose kystique.

8.2.2 ÉLÉVATION DES ENZYMES HÉPATIQUES

Une portion importante de patients atteints de fibrose kystique présentent une légère augmentation des enzymes hépatiques, y compris les phosphatases alcalines, la g -glutamyl transférase (GGT), l’aspartate aminotransférase (AST) et l’alanine aminotransférase (ALT). Ce fait n’est pas rare chez les patients qui ont eu un iléus méconial à leur naissance et qui souffrent d’insuffisance pancréatique. Chez la plupart de ces patients, les enzymes redeviennent normales ou demeurent légèrement élevées durant toute leur vie. Une faible proportion finissent par avoir une maladie hépatique grave.

8.2.3 HÉPATOSPLÉNOMÉGALIE

De nombreux patients souffrant de fibrose kystique ont un foie de volume légèrement augmenté en raison de l’infiltration graisseuse, probablement à cause d’une mauvaise alimentation; leur foie est lisse et mou. Chez ceux qui font une maladie hépatique progressive, le foie est gros au début; il devient graduellement dur et souvent nodulaire. La splénomégalie n’est habituellement pas décelée avant que le patient ne soit âgé d’au moins six ans. À l’examen histologique, ces patients présentent une cirrhose biliaire ou multi-nodulaire. La maladie hépatique a tendance à progresser lentement et les problèmes cliniques importants sont secondaires à l’hypersplénisme. Il peut s’écouler des années avant qu’on observe des changements dans l’albumine, dans le rapport normalisé international (INR)-temps de prothrombine (PT) ou le temps de céphaline (PTT), ou une élévation de la bilirubine. Avec l’hypertension portale importante, les patients sont prédisposés à une hémorragie par varices oesophagiennes ou de l’intestin grêle. À mesure que s’allonge l’espérance de vie des patients atteints de fibrose kystique, on pourrait s’attendre à une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues à l’insuffisance hépatique.

Au cours des dernières années, l’acide ursodésoxycholique a été utilisé pour tenter de soulager la maladie hépatique dans la fibrose kystique. Des études à court terme rapportent que les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique présentent une amélioration de leurs enzymes hépatiques et, dans certains cas, dans les résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques. Il reste encore à établir si un traitement prolongé préviendra vraiment la progression de la maladie hépatique et empêchera peut-être certains enfants d’évoluer vers une cirrhose.

Étant donné que les problèmes gastro-intestinaux sont nombreux dans la fibrose kystique et que la corrélation entre eux peut être très complexe, il n’entre pas dans l’objet de la présente section d’en discuter le traitement en détail. Dans la majorité des cas, le problème doit être décelé, évalué et traité de la même façon que chez les patients ne souffrant pas de fibrose kystique. Néanmoins, l’insuffisance pancréatique étant à l’origine de la plupart des problèmes d’ordre gastro-intestinal, il convient de donner un aperçu des modalités de traitement.

Il existe plusieurs méthodes indirectes pour évaluer l’insuffisance pancréatique, mais la seule mesure directe de la fonction pancréatique est le test de stimulation pancréatique. Malheureusement, ce test requiert l’intubation du duodénum; il est invasif et désagréable pour le patient, et il ne contribue généralement pas beaucoup au traitement. Par conséquent, il est habituellement réservé aux cas compliqués. En général, nous évaluons l’insuffisance pancréatique au moyen de la collecte fécale de 72 heures pour mesurer le pourcentage de déperdition quotidienne des graisses dans les selles. Si possible, ce test est fait avant que le patient ne commence à recevoir des suppléments d’enzymes pancréatiques et est répété alors qu’il reçoit ces suppléments.

Une fois qu’on a diagnostiqué l’insuffisance pancréatique, on la traite avec des suppléments d’enzymes pancréatiques. L’objectif du traitement consiste à maîtriser la malabsorption des graisses de sorte que le patient ait une croissance normale et une bonne alimentation. (Dans la majorité des cas, il est impossible de diminuer à moins de 12 % la déperdition des graisses fécales, même avec des suppléments optimaux d’enzymes.) Les enzymes sont couramment données sous forme de capsules et contiennent des microsphères à délitement entérique de lipases, d’amylases et de protéinases. Ces microsphères sont libérées dans le milieu alcalin du duodénum. La concentration de ces préparations varie; le dosage est habituellement exprimé en unités de lipases. Nous croyons que la méthode empirique est la meilleure pour déterminer le dosage approprié des lipases.

Aux bébés qui ont moins de 6 mois au moment du diagnostic, nous commençons à donner une capsule de 4000 unités de lipases par boire. Vers l’âge de 1 an, la majorité des bébés prendront de 8000 à 10000 unités de lipases par repas, et 4000 par légère collation. Par la suite, les enzymes sont évaluées et augmentées à mesure que l’enfant se développe et chaque fois qu’il y a évidence d’une plus grande malabsorption. Vers l’âge de 8 ans, la majorité des patients souffrant d’insuffisance pancréatique auront besoin de 80 000 à 100 000 unités de lipases par repas. Dans la plupart des cas, une augmentation des lipases supérieure à ce palier n’améliore pas l’absorption des graisses. Chez les enfants plus âgés, nous utilisons généralement des capsules contenant chacune 20 000 unités de lipases, de sorte que l’enfant peut prendre un moins grand nombre de capsules par repas. L’inconvénient, c’est que l’enfant prendrait peut-être plus d’enzymes qu’il n’en a besoin avec des petits repas ou des collations.

En l’absence de sécrétion de bicarbonate par le pancréas, le pH duodénal peut être trop bas pour l’activité optimale des suppléments d’enzymes pancréatiques. Chez les patients pour lesquels le nombre d’enzymes semble maximal pour l’âge et le poids, on commence à donner de la ranitidine, à raison de 2 mg/kg 2 f.p.j. afin d’améliorer l’efficacité des enzymes.

Les effets gastro-intestinaux de la fibrose kystique sont considérables. La plupart des problèmes importants sont secondaires à la maladie pancréatique. Une fois celle-ci traitée adéquatement avec des enzymes, une recharge vitaminique et une alimentation adéquate, de nombreux problèmes se résorberont. La maladie hépatique grave est moins fréquente; elle peut se révéler dévastatrice pour celui qui en est atteint et causer davantage de soucis à mesure que la durée de vie des patients augmente. La recherche en physiopathologie de la maladie hépatique et dans le domaine des agents pharmacologiques, tels que l’acide ursodésoxycholique, se poursuit. Parce que le retard de croissance et la maladie hépatique peuvent être insidieux, la surveillance périodique de ces patients est essentielle; elle doit comprendre la taille et le poids, un examen physique complet et une évaluation biochimique périodique.