Les médicaments représentent une cause importante et courante d’atteinte hépatique. Il ne faut pas s’en étonner puisque le foie est le siège principal de la clairance des médicaments, de leur biotransformation et de leur excrétion. Les atteintes couvrent un large spectre, depuis les perturbations non spécifiques légères jusqu’à la nécrose hépatique fulminante. Les deux plus courantes, toutefois, sont l’inflammation aiguë et la cholestase qui peuvent simuler respectivement l’hépatite virale et l’obstruction biliaire. D’autres types de maladies chroniques et aiguës surviennent aussi (voir plus loin). La maladie hépatique médicamenteuse est donc complexe; elle a une symptomatologie changeante et peut imiter de nombreux autres troubles hépatiques.

La pathogenèse correspond à l’agent responsable et la plupart du temps elle demeure obscure. Il arrive, mais rarement, que le médicament, ou l’un de ses métabolites, exerce une action toxique directe sur les membranes des cellules hépatiques. La lésion est alors prévisible et liée à la dose. Bien plus souvent, l’affection se produit de manière imprévisible chez un très petit nombre de personnes prenant le médicament; elle est indépendante de la dose. Dans certains de ces cas, une prédisposition génétique ou un métabolisme idiosyncrasique sont à blâmer. On invoque souvent l’hypersensibilité immunitaire, mais seule une minorité de cas présentent des signes évidents de réaction allergique concomitante, comme une éruption, des arthralgies ou de l’éosinophilie. L’hypersensibilité supposée pourrait en réalité être due à la toxicité de métabolites intermédiaires d’un médicament chez de rares sujets sensibles. La plupart du temps, les causes de la sensibilité individuelle sont inconnues et la pathogenèse précise de la lésion reste également obscure.

Le diagnostic requiert d’abord et avant tout un interrogatoire approfondi sur la consommation tant de médicaments en vente libre et de drogues interdites que de produits d’ordonnance. Il y a lieu d’établir aussi un lien temporel en cas de dysfonction aiguë; en effet, la lésion se développe en général quelques jours ou quelques semaines après le début d’un traitement médicamenteux. Les réactions chroniques, comme la fibrose due au méthotrexate et les adénomes attribuables à la contraception orale, sont plus insidieuses et nécessitent une exposition prolongée au produit. La biopsie hépatique apporte parfois des renseignements clés sur certaines lésions d’origine médicamenteuse, mais le plus souvent l’image histologique est non spécifique ou encore évoque d’autres hépatopathies primitives. Somme toute, le diagnostic d’une affection médicamenteuse demeure fréquemment incertain ou non prouvé, même après une évaluation sérieuse du patient. Le pronostic est variable. La lésion aiguë guérit d’ordinaire avec le retrait du médicament incriminé. Mais la nécrose aiguë grave peut se révéler fatale ou évoluer vers la cicatrisation postnécrotique. En cas d’atteinte chronique, l’aggravation de l’inflammation et de l’affection hépatocellulaire cessera avec le retrait du médicament. Cependant, si elle existe, la fibrose concomitante sera irréversible. Le médecin ne peut pas connaître tous les médicaments nocifs pour le foie. Il lui faut donc demeurer conscient du risque, comprendre dans leur ensemble les formes possibles de lésions et connaître les agents responsables de chacune. Le tableau 9 donne une classification arbitraire et des exemples de lésions hépatiques médicamenteuses dont les plus importantes sont décrites plus loin.

La lésion hépatocellulaire aiguë revêt deux formes distinctes, les deux montrant des caractéristiques cliniques et biochimiques de la destruction aiguë des cellules hépatiques.

7.1.1 NÉCROSE TOXIQUE

Dans la nécrose toxique, la molécule mère ou un métabolite toxique attaque directement la membrane. L’atteinte est donc liée à la dose et susceptible de se produire chez tout sujet absorbant une quantité suffisante du médicament. L’examen histologique montre une lésion caractéristique, comme de la nécrose zonale et une infiltration graisseuse en cas d’intoxication par le tétrachlorure de carbone.

L’acétaminophène constitue l’exemple le plus important. Cet analgésique d’usage courant s’excrète en grande partie sous forme de conjugués inoffensifs, mais les microsomes hépatiques en transforment une portion en métabolites intermédiaires toxiques. Normalement, ces derniers s’éliminent sans danger en se conjuguant au glutathion hépatique. Mais une dose assez forte d’acétaminophène épuisera les réserves de glutathion et entraînera une nécrose cellulaire due à la fixation des métabolites intermédiaires toxiques aux macromolécules hépatiques. La dose toxique se situe entre 10 et 15 g administrés en une seule fois. Il s’agit d’une quantité bien supérieure à la dose recommandée, qui se rencontre en général dans les tentatives de suicide. Pour les alcooliques, la dose toxique est nettement inférieure à cause d’une augmentation de la transformation microsomique combinée avec une dénutrition en glutathion. Il y a donc lieu de soupçonner l’intoxication par l’acétaminophène chez ces personnes si elles présentent des taux très élevés d’ALAT et d’ASAT, car ces taux excèdent rarement 300 m mol/L dans les cas d’hépatite alcoolique non compliquée. Une augmentation exagérée de l’INR est un autre indice incriminant l’acétaminophène.

L’hépatotoxicité de l’acétaminophène n’apparaît en général qu’entre 36 et 48 heures après l’ingestion. À ce stade, il est trop tard pour changer le cours de l’intoxication. Toutefois, le traitement précoce par la N-acétylcystéine, qui reconstitue les réserves en glutathion, peut être salvateur à condition qu’il soit administré dans les 10 à 16 heures suivant l’ingestion, bien qu’on puisse obtenir un effet même après 24 à 36 heures. Il existe, comme guides thérapeutiques, des nomogrammes associant la probabilité d’une lésion hépatique avec les taux sanguins d’acétaminophène et l’intervalle écoulé depuis l’ingestion.

7.1.2 HÉPATITE AIGUË

Ce type de réaction simule étroitement l’hépatite virale aiguë sur les plans clinique, biochimique et histologique. Contrairement à la nécrose toxique, cette réaction survient de manière imprévisible, n’a pas de rapport avec la dose et n’affecte que peu de sujets exposés au médicament. Les raisons de cette idiosyncrasie demeurent mal connues. En ce sens, de nombreux agents sont nocifs, dont la méthyldopa, l’isoniazide et l’halothane. Ce dernier, un anesthésique, n’endommage le foie qu’après des expositions répétées. Quant à l’hépatite aiguë attribuable à l’isoniazide, il arrive qu’elle n’apparaisse qu’après un usage de plusieurs mois. Or, comme il s’agit d’une exception à la règle quant à l’évolution temporelle, le lien peut passer inaperçu.

La cholestase se présente aussi sous au moins deux formes distinctes.

7.2.1 CHOLESTASE INFLAMMATOIRE

La chlorpromazine, d’autres phénothiazines et beaucoup d’autres médicaments peuvent provoquer une réaction périportale aiguë avec nécrose et inflammation. D’un point de vue clinique et biochimique, cette réaction se caractérise par un trouble cholestatique prédominant et divers symptômes d’inflammation concomitante. Il faut en général la distinguer de l’obstruction biliaire extrahépatique.

7.2.2 CHOLESTASE PURE

Certaines hormones stéroïdiennes, en particulier les contraceptifs oraux et la méthyltestostérone, peuvent provoquer un simple ralentissement de l’écoulement biliaire; il y a peu ou pas d’atteinte hépatocellulaire. Cette cholestase pure serait due à une exagération idiosyncrasique de l’effet physiologique des hormones sexuelles sur le transport canaliculaire de la bile. Des facteurs génétiques seraient en cause. Le tableau clinique comporte une démangeaison progressive insidieuse, des urines foncées et de l’ictère sans symptômes généraux. Les épreuves de laboratoire montrent une élévation de la phosphatase alcaline et des taux d’ALAT et d’ASAT normaux ou légèrement augmentés. La biopsie du foie ne révèle rien d’exceptionnel, si ce n’est l’image histologique de la cholestase. Les femmes atteintes alors qu’elles prennent des contraceptifs oraux sont prédisposées à la cholestase gravidique dont la pathogenèse semble être similaire ou identique (voir la section 17).

Les contraceptifs oraux sont liés à d’autres réactions hépatobiliaires moins fréquentes qui sont énumérées dans le tableau 10 .

Nombre de réactions médicamenteuses constituent des formes mixtes d’atteintes à la fois hépatocellulaires et excrétoires difficiles à classer. Leurs caractéristiques biochimiques et histologiques sont variables et non spécifiques. Parfois, une inflammation granulomateuse due aux sulfamides survient, associée avec une symptomatologie générale aiguë. Dans ce cas, il est très difficile de la différencier d’une affection granulomateuse infectieuse. Quelques médicaments produisent une symptomatologie semblable à l’hépatite alcoolique, incluant des caractéristiques histologiques typiques (p. ex. l’amiodarone). D’autres lésions hépatiques médicamenteuses inhabituelles ont aussi été décrites.

Bien que la grande majorité des atteintes hépatiques médicamenteuses soient aiguës ou subaiguës, quelques réactions évoluent de façon insidieuse vers la chronicité. Elles sont de plusieurs types.

7.4.1 HÉPATITE CHRONIQUE

Quelques agents capables de provoquer une hépatite aiguë peuvent aussi produire une inflammation chronique si le patient continue de les prendre. La méthyldopa et l’isoniazide en constituent les principaux exemples. Ils produisent des signes cliniques, biochimiques et histologiques qu’il est impossible de distinguer de ceux de l’hépatite chronique immune ou idiopathique. Ces signes disparaissent lorsqu’on cesse de prendre le médicament.

7.4.2 CHOLESTASE CHRONIQUE

Dans de rares cas, la lésion cholestatique due à la chlorpromazine se prolonge et se perpétue d’elle-même, bien que le médicament ait été retiré. Il s’agit d’une atteinte qui simule la cirrhose biliaire primitive, mais sans les troubles immunitaires.

7.4.3 FIBROSE / CIRRHOSE

Le méthotrexate, certains agents chimiothérapeutiques et l’ingestion prolongée de composés arsenicaux ou de doses énormes de vitamine A peuvent donner lieu au développement progressif et insidieux de la fibrose hépatique et, éventuellement, de la cirrhose. En général, la lésion demeure inapparente et, s’ils existent, les signes biochimiques de dysfonction hépatique sont rares. Le diagnostic repose donc sur la biopsie du foie. Un traitement prolongé par le méthotrexate, en général pour un psoriasis ou de l’arthrite rhumatoïde, peut justifier une biopsie après des doses cumulatives d’environ 1,5 g, et à l’occasion par la suite.    

7.4.4 TUMEURS

L’usage prolongé des contraceptifs oraux augmente le risque d’adénomes hépatiques bénins. Ces derniers, d’ordinaire asymptomatiques, peuvent se manifester par un abdomen aigu dû à une rupture intrapéritonéale brutale avec hémorragie. Dans de rares cas, les adénomes attribuables aux contraceptifs oraux évoluent vers la malignité.

D’autres tumeurs peu courantes et d’origine médicamenteuse apparaissent parfois, comme l’angiosarcome dû à l’exposition au chlorure de vinyle pendant une longue période.