L’hémochromatose est un déséquilibre des réserves martiales de l’organisme attribuable à une absorption excessive de fer à partir de l’intestin. Elle se caractérise par des dépôts de fer dans divers organes pouvant entraîner un dysfonctionnement, en particulier du foie, du pancréas, du coeur et de l’hypophyse. On réserve le terme hémochromatose à l’hémochromatose primitive familiale, les autres affections associées avec une surcharge en fer, telles que la thalassémie ou l’anémie sidéroblastique, étant appelées surcharges en fer secondaires. Quant au terme hémosidérose , il désigne simplement la manifestation histologique d’une plus grande quantité de fer apte à la coloration. L’hémochromatose peut être primitive ou secondaire. Dans l’hémochromatose secondaire, l’accumulation martiale exagérée résulte d’une atteinte hématologique telle que la thalassémie ou l’anémie sidéroblastique.

L’hémochromatose primitive familiale est une maladie héréditaire où le gène anormal est fortement lié au locus A d’histocompatibilité (complexe HLA) sur le chromosome 6. On a décrit un gène candidat (HLA-H) encodant une protéine dotée de ressemblances avec les protéines de la classe I du CMH. Il s’agit d’une des maladies génétiques les plus fréquentes, transmise selon le mode autosomique récessif et touchant 1 sujet sur 300 dans les populations de race blanche. Chez l’hétérozygote, le métabolisme du fer est normal ou présente des anomalies légères sans importance clinique. Chez l’homozygote, le fer s’accumule sans cesse et l’organe cible finit par se détériorer. En général, les réserves corporelles de fer se maintiennent entre 3 et 4 g, l’absorption et l’élimination étant équivalentes. Dans l’hémochromatose, l’absorption martiale excède les besoins et atteint 4 mg par jour ou plus. Dans la maladie avancée, l’accumulation totale du fer dans l’organisme peut se trouver entre 40 et 60 g.

La plupart du temps, la symptomatologie n’apparaît qu’au cours de la cinquième ou de la sixième décennie et elle revêt des caractères non spécifiques : diabète, arthrite, fatigue ou hépatomégalie. La pigmentation cutanée, l’impotence et la dyspnée secondaire à l’insuffisance cardiaque font aussi partie des symptômes. La triade classique de pigmentation cutanée, de diabète et de maladie hépatique (diabète bronzé) survient dans une minorité de cas et constitue l’un des derniers stades de la maladie. Celle-ci frappe les hommes plus que les femmes qui en sont protégées par la régularité du flux menstruel. La couleur foncée de la peau dans l’hémochromatose est attribuée à un dépôt de mélanine, mais elle évolue parallèlement au dépôt de fer dans la peau.

Si une hémochromatose est soupçonnée, ou en présence d’une atteinte hépatique non expliquée, il y a lieu de procéder à une épreuve de saturation de la transferrine et de rechercher la ferritine sérique (sidérémie / capacité totale de fixation du fer). Ces anomalies augmentent avec l’âge et sont plus marquées chez les hommes que chez les femmes qui, ici encore, en sont protégées par la perte régulière de sang menstruel. La biopsie hépatique servira à confirmer le diagnostic, montrant des dépôts parenchymateux importants avec pigmentation tissulaire par le fer. La concentration du fer dans le foie ainsi que l’indice du fer hépatique (concentration du fer hépatique / âge) sont les examens les plus utiles pour distinguer l’hémochromatose primitive de la surcharge de fer qui accompagne d’autres hépatopathies chroniques, comme l’hépatopathie alcoolique et l’hépatite C chronique. La tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique permettent de déceler une accumulation moyenne ou considérable de fer dans le foie, mais elles n’ont pas la sensibilité nécessaire pour déceler précocement la maladie et ne remplacent pas la biopsie hépatique.

Le traitement de l’hémochromatose vise à éliminer l’excès de fer dans l’organisme et à soigner les diverses lésions organiques. Les phlébotomies hebdomadaires ou bihebdomadaires avec évacuation de 500 mL de sang constituent le meilleur moyen de ramener les réserves martiales dans les limites normales. La durée du traitement varie selon l’âge et le sexe, mais les hommes plus âgés peuvent avoir besoin de saignées toutes les semaines pendant plus de trois ans. La ferritine sérique mesurée tous les trois mois renseigne sur l’évolution du traitement. Lorsqu’elle se situe à la limite normale inférieure, la fréquence des phlébotomies est ramenée à trois ou quatre par an. L’objectif du traitement est de prévenir l’aggravation des lésions tissulaires. Malheureusement, nombre des symptômes ne régressent pas après la réduction des réserves de fer. Les causes les plus fréquentes de mortalité sont l’insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire. Les frères et soeurs du patient souffrant d’hémochromatose doivent subir, à partir de l’adolescence, des épreuves de dépistage mesurant la ferritine sérique et la saturation de la transferrine, étant donné qu’ils ont une chance sur quatre d’être atteints. Quant au dépistage à l’échelle de la population, on a démontré qu’il était rentable, mais il n’a pas été tellement mis en pratique. La mise au point d’une véritable épreuve génétique peu coûteuse pour l’hémochromatose pourrait faire en sorte que le dépistage soit plus répandu. Les agents chélateurs tels que la déferoxamine (voie parentérale) ou la déferiprone (voie orale) sont réservés au patient qui présente une surcharge en fer consécutive à une anémie hypersidérémique telle que la thalassémie.

L’ a ₁ -antitrypsine, glycoprotéine produite par le foie, regroupe la majorité des a ₁ -globulines observées à l’électrophorèse des protéines. Son déficit est héréditaire et provoque de l’emphysème pulmonaire ou une hépatopathie. Il se manifeste de diverses manières, y compris l’hépatite du nouveau-né, l’hépatite chronique active, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

L’ a ₁ -antitrypsine est un inhibiteur des protéases et sa production dépend de nombreux allèles du système Pi. Les sujets normaux sont PiMM. La transmission se fait selon le mode autosomique codominant. Les sujets atteints d’une affection hépatique sont le plus souvent PiZZ et n’ont que 20 % de la quantité d’a ₁-antitrypsine normalement présente dans le sérum.

Le diagnostic de déficit en a ₁ -antitrypsine est évoqué par l’absence d’un pic a ₁ à l’électrophorèse des protéines, et il est confirmé par les taux d’ a ₁ -antitrypsine et le phénotypage. Les changements caractéristiques observés à la biopsie hépatique incluent la présence de granules PAS positifs diastase-résistants dans le cytoplasme des hépatocytes. Ces granules constituent des dépôts d’ a ₁ -antitrypsine dans le réticulum endoplasmique. Il existe une incapacité d’acheminer l’ a ₁ -antitrypsine synthétisée du cytoplasme de l’hépatocyte jusque dans le sérum. Une cirrhose se développera chez 10 % à 15 % des patients PiZZ. Le risque que des hétérozygotes présentent une hépatopathie est incertain. Divers traitements expérimentaux, notamment la perfusion d’ a ₁ -antitrypsine et la thérapie génique, pourraient devenir usuels. Il n’y a aucun traitement médical pour cette maladie. Au stade avancé, la transplantation hépatique peut se révéler utile.

La maladie de Wilson est une affection héréditaire caractérisée par l’accumulation pathologique de cuivre dans le foie, le système nerveux central (SNC) et d’autres organes. Elle a une prévalence de 1:30 000. Elle se transmet selon le mode autosomique récessif et le gène responsable se situe sur le bras long du chromosome 13 (ATP7B). Le produit du gène est une ATPase transportant le cuivre qui est fortement exprimée dans le foie. Elle peut se présenter comme une hépatopathie de l’enfance ou sous forme de manifestations neuropsychiatriques à l’âge adulte. Les manifestations hépatiques de la maladie varient et peuvent prendre la forme d’une insuffisance hépatique fulminante (souvent avec hémolyse), d’une hépatite chronique active ou d’une cirrhose. Les dépôts cupriques dans le SNC produisent des symptômes extrapyramidaux de rigidité, de mouvements choréoathétosiques et d’ataxie. Les anomalies biochimiques comportent des taux de céruloplasmine bas et une hypercuprurie. Souvent, la biopsie hépatique n’a pas de valeur diagnostique et les taches de cuivre ne sont pas concluantes. Il est fréquemment nécessaire de mesurer la concentration hépatique de cuivre. L’anneau de Kayser-Fleischer, un dépôt de cuivre dans la membrane de Descemet à la périphérie de la cornée, est caractéristique de la maladie bien qu’il puisse accompagner d’autres hépatopathies cholestatiques chroniques. L’examen visuel de l’oeil peut montrer l’anneau de Kayser-Fleischer mais, pour confirmer le diagnostic, il y a lieu de recommander une biomicroscopie oculaire (examen par la lampe à fente) par un ophtalmologiste. Le traitement par la d-pénicillamine, un agent chélateur, devra se poursuivre pendant toute la vie. Il existe d’autres médicaments pour ceux qui ne tolèrent pas la pénicillamine. La transplantation du foie constitue une approche thérapeutique en présence d’une maladie de Wilson avancée.