L’ictère est causé par le dépôt de pigments biliaires dans la peau et les autres tissus à la suite d’une augmentation de la concentration sérique de bilirubine. La bilirubine est formée par la dégradation de l’hémoglobine de même que d’autres protéines contenant l’hème, particulièrement à l’intérieur des cellules réticulo-endothéliales. Elle est transportée dans la circulation, liée à l’albumine, et amenée au foie dans les hépatocytes, où elle est conjuguée à l’acide glucuronique avant d’être sécrétée dans la bile. La bilirubine conjuguée est alors convertie en urobilirubine par les bactéries intestinales et non par les hépatocytes, empêchant sa réabsorption et permettant son excrétion dans les fèces. Jusqu’à 60 % des bébés à terme et 80 % des prématurés présentent un ictère durant la période néonatale (< 1 mois); il s’agit habituellement d’un phénomène physiologique lié à la nature évolutive du métabolisme de la bilirubine. Les bébés de certaines origines raciales (les Orientaux, les Grecs, les indigènes nord-américains) peuvent y être particulièrement sensibles.

L’ictère physiologique apparaît généralement entre le troisième et le cinquième jour, augmente de 85 µmol/L/jour tout au plus et se résorbe vers la fin de la deuxième semaine de vie. L’hyperbilirubinémie est toujours de type non conjugué. Les taux maximaux dépassent rarement 150 µmol/L chez les bébés à terme, bien que des taux de 200 µmol/L ne soient pas rares chez les prématurés, et la résolution peut être plus lente. Plusieurs mécanismes qui contribuent à l’apparition de l’ictère physiologique, y compris une augmentation de la production de bilirubine et une diminution de la capacité d’excrétion de la bilirubine, sont montrés dans le tableau 8 .

Après la naissance, le placenta n’est plus disponible pour le métabolisme de la bilirubine et le foie immature a une capacité limitée pour capter la bilirubine plasmatique et la fixer, de même que pour la conjuguer et la sécréter dans la bile.

Le débit sanguin peut ne pas favoriser immédiatement l’irrigation hépatique (dérivation par le canal artériel). Une charge accrue de bilirubine découle du taux élevé de l’hématocrite associé avec une diminution de la durée de vie des globules rouges chez le nouveau-né. Un retard dans l’alimentation se traduit par une rétention du méconium contenant une quantité importante de bilirubine à l’intérieur de l’intestin qui, au départ, possède une flore bactérienne réduite. La conversion de la bilirubine conjuguée en urobilinogènes est, de ce fait, limitée. Il y a également la b -glucuronidase qui convertit la bilirubine conjuguée en une forme réabsorbable.  

L’ictère est quantifié en mesurant la bilirubine sérique composée, en général, de fractions conjuguées et non conjuguées. Étant donné qu’il est impossible de faire visuellement la différence entre l’ictère causé par l’hyperbilirubinémie non conjuguée et celui qui est causé par l’hyperbilirubinémie conjuguée, chacun ayant une étiologie, un traitement et un pronostic différents, la première étape de l’évaluation d’un bébé atteint d’ictère consiste à déterminer les concentrations de bilirubine totale et conjuguée. Les maladies susceptibles de mettre sa vie en danger peuvent se manifester par un ictère néonatal; il est donc important que l’évaluation initiale puisse distinguer les causes physiologiques et pathologiques d’ictère afin de commencer un traitement sans délai. L’ictère pathologique est suggéré et requiert une investigation lorsque l’une ou l’autre des caractéristiques suivantes est présente.

1. Ictère apparaissant dans les premières 24 heures.
2. Taux d’augmentation de plus de 85 µmol/L/24 heures.
3. Bilirubine totale > 250 µmol/L chez des bébés nourris au sein, > 200 µmol/L chez des bébés recevant une formule préparée.
4. Persistance de l’ictère après l’âge de deux semaines.
5. Fraction de bilirubine conjuguée > 34 µmol/L ou > 15 % de la concentration de bilirubine totale.

9.2.1 HYPERBILIRUBINÉMIE NON CONJUGUÉE

En pratique, l’ictère est causé par une production accrue ou par une diminution de la clairance de la bilirubine par le foie. Les causes pathologiques de l’hyperbilirubinémie sont indiquées dans le tableau 9.

9.2.1.1 Production accrue de bilirubine

Tout processus qui apporte au foie une charge de bilirubine supérieure à ce qu’il peut excréter se traduit par une hyperbilirubinémie. Par conséquent, l’hémolyse des globules rouges attribuable à différentes causes, y compris l’incompatibilité des groupes sanguins mère / enfant (Rh, ABO, groupes mineurs), les défauts membranaires, les anomalies enzymatiques érythrocytaires et les effets toxiques des médicaments, augmente la charge de bilirubine non conjuguée présentée au foie. Il y a rarement d’hémoglobinopathie au cours de la période néonatale, en raison de la présence d’une grande proportion d’hémoglobine foetale passablement stable (Hb F). Une hémolyse massive peut à l’occasion augmenter les taux de bilirubine conjuguée à 25 % à 30 % de la bilirubine totale, possiblement à cause des effets toxiques de la sécrétion de bilirubine dans la bile. Les affections entraînant une dégradation accrue des globules rouges, particulièrement les hématomes, augmentent la bilirubine sérique; situation passablement plus importante chez les prématurés plus petits. Enfin, certains problèmes accentuent l’hémoglobine normalement élevée chez les nouveau-nés, entraînant une polyglobulie. On peut donner comme exemples la transfusion mère / enfant, le clampage tardif du cordon ombilical à la naissance, et les maladies qui provoquent une hypoxie intra-utérine relative (diabète maternel, haute altitude, nouveau-né petit par rapport à l’âge gestationnel).

9.2.1.2 Modification du métabolisme de la bilirubine

À n’importe quelle étape de la sécrétion de la bilirubine, apport, transport, conjugaison, excrétion, des anomalies peuvent influer sur la concentration de la bilirubine non conjuguée. Le syndrome de Crigler-Najjar est une affection héréditaire caractérisée par l’absence ou par un déficit de la glucuronyltransférase hépatique. Le type I est associé avec des taux très élevés de bilirubine et avec le kernictère, tandis que le type II a des taux plus faibles de bilirubine et réagit à l’induction enzymatique avec du phénobarbital afin de diminuer la bilirubine sérique. Le syndrome de Gilbert, un trouble dominant autosomique, est une forme d’hyperbilirubinémie bénigne accompagnée d’une diminution de l’activité de la glucuronyltransférase, dans laquelle l’ictère (qui est rarement observé chez le nouveau-né) est souvent provoqué par le stress ou le jeûne. Il ne requiert pas de traitement. Le syndrome de Lucey-Driscoll est une forme passagère de diminution acquise de la glucuronyltransférase chez le nouveau-né, causée par un facteur dans le sérum maternel. Les troubles endocriniens tels que le panhypopituitarisme et l’hypothyroïdie influent sur la conjugaison biliaire par des mécanismes qui ne sont pas évidents.

9.2.1.3 Modification de la circulation entéro-hépatique

Un ictère provoqué par le lait maternel touche environ 1 bébé sur 200. L’ictère peut apparaître au cours de la première semaine sous sa forme précoce, ou après la première semaine sous sa forme tardive, laquelle est associée avec des taux plus élevés de bilirubine. Le degré d’hyperbilirubinémie est passablement variable (de 171 à 462 µmol/L) et peut durer de 3 à 10 semaines. Malgré la présence occasionnelle de taux très élevés de bilirubine non conjuguée, le kernictère n’a pas été signalé chez les nouveau-nés à terme présentant un ictère provoqué par le lait maternel. Plusieurs composantes du lait maternel ont été incriminées, y compris des acides gras libres, un isomère de stéroïdes naturels et des b -glucuronidases. L’hyperbilirubinémie peut également être occasionnée par des diminutions de la flore intestinale causées par des antibiotiques, ce qui augmente le taux de bilirubine conjuguée dans l’intestin, le substrat préféré pour les b -glucuronidases, dont l’action produit la bilirubine non conjuguée qui est facilement absorbée.

9.2.1.4 Kernictère

L’importance d’établir une étiologie à l’hyperbilirubinémie non conjuguée repose sur une direction adéquate du traitement afin de prévenir le kernictère. L’hyperbilirubinémie non conjuguée grave est associée avec une toxicité cérébrale possiblement secondaire à l’hypoxie cellulaire provoquée par la bilirubine. Les premiers symptômes ne sont pas spécifiques, par exemple léthargie, vomissements, difficultés d’alimentation et perte du réflexe de Moro. Des lésions progressives entraînent des troubles respiratoires, le bombement des fontanelles, des pleurs aigus, la perte des réflexes tendineux profonds et l’opisthotonos, pour se traduire, finalement, par la paralysie du regard, les convulsions et la mort. Chez les survivants, les séquelles à long terme incluent la choréo-athétose, la spasticité, les crises épileptiques et une surdité de perception.

Bien que le plus faible taux de bilirubine indicatif d’un kernictère ne soit pas connu, il est presque universel à des taux > 500 µmol/L, présent chez un tiers des nouveau-nés à terme avec un taux de 342 µmol/L, et rare en dessous de ce dernier taux. Toutefois, de nombreux facteurs jouent un rôle dans l’augmentation de la toxicité de la bilirubine à des taux plus faibles. Il existe des inquiétudes quant à la possibilité que des effets plus subtils puissent à long terme survenir chez tout nouveau-né dont la concentration de bilirubine non conjuguée est élevée; le développement moteur peut être affecté par des taux supérieurs à 255 µmol/L. La toxicité de la bilirubine peut être augmentée par des facteurs qui diminuent la liaison à l’albumine, comme l’hypoprotéinémie, l’acidose, l’hypothermie, les augmentations d’acides gras libres dans le plasma provoquées par l’hypoglycémie, et les médicaments (sulfamides, salicylates, héparine, hématine, ceftriaxone, benzoate de sodium), ou par des facteurs qui influent sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, tels que prématurité, asphyxie, hyperosmolarité, infection, syndrome de détresse respiratoire, acidose et hémorragie intraventriculaire. Ces facteurs sont fréquents chez les nouveau-nés de très faible poids de naissance, chez qui le kernictère peut survenir à des taux de bilirubine non conjuguée aussi bas que 255 µmol/L.

9.2.1.5 Traitement

Contrairement aux nouveau-nés cholestatiques, ceux qui présentent une hyperbilirubinémie non conjuguée ont des selles de couleur normale, l’urine n’est pas foncée et le foie n’est que rarement hypertrophié et n’est ni ferme ni nodulaire. Lorsque l’hyperbilirubinémie non conjuguée est confirmée, il faut d’abord déterminer les facteurs de risque chez la mère et chez le nourrisson, conformément aux causes énumérées dans le tableau 9 . Il faut commencer le traitement des maladies sous-jacentes (état septique, hypothermie, acidose, hypoxie). Les investigations précises doivent inclure la détermination des groupes sanguins de la mère et de l’enfant, le test de Coombs, l’hémoglobine ou l’hématocrite, l’étude des constantes globulaires et la morphologie, afin de déceler la polyglobulie, l’hémolyse ou les anomalies érythrocytaires. L’alimentation précoce doit être commencée quand c’est possible. Pour les nouveau-nés à risque élevé atteints d’ictère précoce (apparaissant dans les premières 24 heures), dont les taux de bilirubine augmentent rapidement (> 85 µmol/L/24 heures) ou qui ont des taux de bilirubine élevés (> 250 µmol/L pour les enfants nourris au sein ou > 200 µmol/L pour ceux qui sont nourris avec une formule préparée), le traitement spécifique inclut habituellement la photothérapie, l’exsanguinotransfusion ou, à l’occasion, l’administration orale d’agents de liaison de la bilirubine tels que le charbon ou l’agar. On peut donner du phénobarbital pour stimuler les enzymes responsables de la conjugaison de la bilirubine. L’inhibition de la formation de bilirubine à partir de ses précurseurs de l’hème peut par la suite être obtenue avec des agents comme la protoporphyrine stanneuse, un inhibiteur de l’hème-oxygénase. L’ictère dû au lait maternel ne requiert habituellement pas de traitement autre que le maintien d’une bonne hydratation du nouveau-né avec des boires plus fréquents et parfois de l’eau ou une formule préparée en supplément, de même que des déterminations périodiques de la bilirubine sérique. L’arrêt de l’allaitement maternel durant 36 à 48 heures réduira sensiblement les taux inquiétants de bilirubine.

9.2.2 HYPERBILIRUBINÉMIE CONJUGUÉE CHEZ LE NOUVEAU-NÉ

L’hyperbilirubinémie conjuguée chez le nouveau-né est un signe de cholestase et requiert toujours une investigation plus poussée. La cholestase laissant supposer un trouble d’excretion biliaire à un point ou l’autre entre sa formation dans l’hépatocyte et son excrétion dans le canal cholédoque, les causes de cholestase néonatale sont multiples. Toutefois, les interventions thérapeutiques qui en influenceront sensiblement l’issue sont assez peu nombreuses. Dans certaines situations, notamment l’infection, certains troubles métaboliques et endocriniens et l’atrésie biliaire, l’intervention précoce est associée avec un meilleur résultat. L’objectif, par conséquent, consiste à déterminer le plus tôt possible les causes qui peuvent être traitées.

Les causes les plus fréquentes d’ictère cholestatique chez le nouveau-né sont exposées dans le tableau 10 . Bien que plusieurs groupes de maladies soient reconnus (infections, troubles métaboliques ou endocriniens, troubles du cholédoque, syndromes cholestatiques), en pratique, l’approche diagnostique consiste d’abord à différencier l’obstruction biliaire (qui requiert une intervention chirurgicale) des causes intrahépatiques de cholestase. La cholestase néonatale idiopathique est couramment, mais moins précisément (parce que l’hépatite vraie n’est pas souvent présente), appelée hépatite néonatale. Le terme hépatite néonatale est utilisé comme nom général pour désigner une grande variété de troubles qui se présentent de façon semblable et qui, avec l’atrésie biliaire, représentent de 70 % à 80 % de toutes les cholestases néonatales. À mesure que sont élucidées les maladies particulières, la proportion représentant l’hépatite néonatale idiopathique vraie semble diminuer. La figure 6 montre une approche diagnostique possible.

Des antécédents maternels de maladie inexpliquée, de rash, d’exposition à des chats ou à des viandes crues peuvent apporter des indices de causes infectieuses. Les antécédents de transfusion sanguine ou d’abus de drogues intraveineuses doivent être investigués, bien que la cholestase soit inhabituelle chez le nouveau-né avec hépatite B ou C transmise verticalement, ou avec le virus humain d’immunodéficience. Les antécédents familiaux sont particulièrement importants dans les cas de troubles métaboliques tels que galactosémie, fructosémie, tyrosinémie, maladie de Niemann-Pick, déficit en a ₁ -anti-trypsine, troubles peroxysomigles ou fibrose kystique de même que des troubles familiaux tels que le syndrome d’Alagille ou la cholestase intra-hépatique progressive (maladie de Byler). Des antécédents familiaux de mortalité chez des nouveau-nés, attribuables à une maladie hépatique inexpliquée, peuvent être importants maintenant que des maladies familiales, autrefois létales (telles que les anomalies de la synthèse des acides biliaires), peuvent être traitées avec succès.

Le mode de présentation du bébé peut également suggérer une étiologie particulière. Léthargie, difficulté d’alimentation ou vomissements peuvent signifier un état septique ou une hypoglycémie associés avec un dérèglement hypophysaire. Des vomissements violents peuvent indiquer une occlusion intestinale, mais peuvent également survenir dans les cas de galactosémie et de fructosémie. Même si le nouveau-né normal n’a habituellement pas de fructose dans son alimentation, plusieurs médicaments ont un véhicule à base de sucrose qui est métabolisé en fructose. Un ictère accompagné de selles décolorées durant les premières 24 heures de la vie peut laisser supposer une lésion du cholédoque (calcul, sténose, perforation). Un nouveau-né apparemment bien, né à terme et de poids de naissance normal, chez qui s’installent graduellement et avec persistence des selles décolorées, souffre probablement d’atrésie biliaire extrahépatique.

L’examen physique peut fréquemment guider les investigations suivantes. Le faciès particulier et les pleurs aigus associés avec le souffle de la sténose pulmonaire périphérique peuvent suggérer un syndrome d’Alagille. Un bébé, petit pour son âge gestationnel, qui présente des pétéchies, un rash, des lésions rétiniennes, une hépatosplénomégalie et une adénopathie donne le portrait clinique d’une infection virale congénitale. Un foie hypertrophié, ferme ou nodulaire, suppose une fibrose le plus couramment due à une atrésie biliaire. Cette dernière peut également être associée avec une inversion viscérale et avec un souffle de trouble cardiaque congénital. Une masse palpable dans le quadrant supérieur droit peut signifier un kyste cholédocien. Un pénis anormalement petit, une atrophie de la papille optique ou une malformation médiofaciale, telle que le bec-de-lièvre, peuvent être des indices d’hypopituitarisme. Une grave hypotonie est associée avec des troubles peroxysomaux. Enfin, l’examen rectal peut fournir des selles permettant d’établir la présence ou l’absence de bile.

9.2.2.1 Ligne de conduite

Si les selles blanches persistent, les investigations doivent être dirigées vers une obstruction extrahépatique possible. Bien que des selles décolorées puissent être associées avec un trouble hépatique grave, syndrome d’Alagille et fibrose kystique, d’autres manifestations cliniques et analyses de laboratoire contribuent habituellement au diagnostic. Une échographie abdominale permettra de déceler un kyste du cholédoque, une lithiase biliaire, une dilatation du cholédoque due à une obstruction ou à une sténose, et des masses intra-hépatiques ou extrahépatiques. Des éléments du syndrome de polysplénie (veine porte préduodénale, situs inversus , anomalie de la veine cave inférieure), associés avec une atrésie biliaire peuvent aussi être décelés. À ce stade, il convient d’avoir recours à un chirurgien pédiatrique en vue d’une intervention chirurgicale et d’une cholangiographie peropératoire. Parfois, la couleur des selles est incertaine et les dosages de bilirubine dans les selles (Ictotest® ) sont équivoques. (Il peut y avoir confusion parce que des sécrétions jaunes ou de l’urine peuvent colorer des selles qui, autrement, seraient décolorées. On peut éviter cette confusion en faisant le prélèvement de selles au moyen de l’examen rectal ou en séparant les selles afin d’en révéler la véritable couleur.) Dans ces cas, la scintigraphie hépatobiliaire au moyen d’un dérivé de l’acide iminodiacétique marqué au ^99m Tc, après un traitement de cinq jours avec du phénobarbital pour en augmenter l’excrétion, peut démontrer la perméabilité de l’arbre biliaire. Si l’excrétion dans l’intestin est démontrée, il est indiqué de faire d’autres examens diagnostiques de laboratoire. L’absence d’excrétion est moins caractéristique et peut survenir avec une cholestase intra-hépatique, tel qu’il a été mentionné précédemment. Une biopsie hépatique percutanée différenciera généralement l’obstruction biliaire extrahépatique, particulièrement l’atrésie biliaire, des causes intra-hépatiques de cholestase. Typiquement, l’atrésie biliaire est associée avec l’expansion fibreuse des espaces portes, avec la prolifération des ductules biliaires et avec des bouchons biliaires portes. Une cholestase néonatale idiopathique est caractérisée par la désorganisation de la structure lobulaire, l’infiltration d’éléments mononucléés, la nécrose focale des cellules hépatiques et la présence plus diffuse de cellules géantes que dans les autres dérèglements. L’insuffisance des canaux biliaires est suggérée par l’absence de canaux biliaires intralobulaires, mais un nombre adéquat d’espaces portes doivent être présents pour confirmer le diagnostic. Les biopsies précoces peuvent suggérer une cholestase idiopathique, qui requiert un doute clinique et des biopsies répétées pour en arriver à un diagnostic juste. Les formes moins symptomatiques d’insuffisance des canaux biliaires peuvent finalement n’être que des formes secondaires, étant donné que la liste des maladies associées avec ce tableau histologique semble augmenter avec le temps.

Les analyses de laboratoire utiles pour l’évaluation du nouveau-né cholestatique sont énumérées dans le tableau 11 . La bilirubine sérique mesure le degré de cholestase. Les phosphatases alcalines et les g -glutamyl-transpeptidases (GGT) sont très élevées quand il y a obstruction biliaire. En présence d’une cholestase prolongée, cependant, la phosphatase alcaline pourra être élevée en raison des effets de la malabsorption de vitamine D par l’os; la GGT est normalement élevée durant la période néonatale. La fonction de synthèse hépatique est mesurée par la détermination du temps de prothrombine, ou INR, de l’albumine sérique et, là où c’est possible, du taux du facteur V. Les investigations les plus urgentes sont la recherche d’une infection bactérienne possible et de certains troubles métaboliques ou endocriniens pour lesquels un traitement rapide renversera la cholestase tout en traitant la maladie sous-jacente. Par conséquent, il est indiqué de faire les examens suivants dans un milieu clinique approprié : cultures bactériennes des urines ou du sang, ou des deux; de l’urine pour les substances réductrices (pendant que le nourrisson ingère du lactose sous forme de lait maternel ou d’une formule à base de lactose) ou de la galactose-1-phosphate-uridyl-transférase sérique pour diagnostiquer la galactosémie; et des tests de la fonction hypophysaire (thyroxine, thyro-trophine, cortisol et taux de somatotrophine). Le diagnostic de troubles peroxysomaux peut être facilité par la recherche des acides gras à chaîne longue dans le sérum. Récemment, on a décrit des anomalies de la synthèse de l’acide biliaire qui répondent à un traitement spécifique de remplacement de l’acide biliaire s’il est entrepris dès le début. La présentation et la biopsie du foie ressemblent à la cholestase néonatale idiopathique (hépatite néonatale), bien que la GGT soit normale. Le diagnostic requiert une analyse des métabolites de l’acide biliaire dans l’urine, une technique disponible dans seulement quelques centres pédiatriques tertiaires. La seule autre cause de cholestase néonatale avec une GGT normale ou faible est la cholestase intrahépatique progressive familiale (maladie de Byler). Les examens sérologiques permettent de diagnostiquer de nombreuses infections, particulièrement par le dosage spécifique des IgM. Il peut être nécessaire de faire le dosage des anticorps de la mère pour expliquer les dosages élevés des IgG devant la possibilité d’un transfert placentaire. Le dosage du chlore de la sueur est particulier à la fibrose kystique, mais il en faut une certaine quantité pour l’interprétation. L’évaluation ophtalmologique peut permettre de déceler la choriorétinite, fréquente dans les infections congénitales, les cataractes qui surviennent avec la galactosémie ou l’embryotoxon postérieur du syndrome d’Alagille. Les radiographies vertébrales peuvent montrer les vertèbres en papillons du syndrome d’Alagille et les radiographies des os longs peuvent être anormales dans certaines infections congénitales. Les calcifications intracrâniennes qui accompagnent les infections congénitales peuvent être décelées au moyen de clichés, d’ultrasons ou d’une tomodensitométrie crânienne assistée par ordinateur.

9.2.3 TRAITEMENT

Pour bon nombre de ces troubles, le traitement en est un de soutien. Afin d’assurer un apport calorique optimal pour la croissance, il peut parfois être nécessaire de recourir à une alimentation par tube naso-gastrique afin de suppléer à une ingestion insuffisante. La malabsorption des graisses est fréquente à la suite d’une carence en acides biliaires dans la lumière intestinale; elle peut être traitée avec des suppléments de triglycérides à chaîne moyenne, qui peuvent être absorbés en l’absence d’acides biliaires. Il peut être nécessaire de donner un supplément de vitamines liposolubles pour prévenir le rachitisme (vitamine D), la coagulopathie (vitamine K), la neuropathie périphérique (vitamine E) ou la xérophtalmie (vitamine A). Seule la vitamine E est disponible sous une forme orale bien absorbée (succinate de polyéthylèneglycol de d-alpha-tocophéryl); il est souvent nécessaire d’administrer d’autres vitamines liposolubles par voie intramusculaire. Le prurit est traité avec plus ou moins de succès au moyen d’agents et de techniques énumérés dans le tableau 12 . La progression de la cholestase requiert une surveillance de l’enfant afin de déceler l’apparition d’une cirrhose et pour traiter les complications d’ascite, d’hypertension portale et l’insuffisance hépatique.