3. PHYSIOLOGIE

L’estomac a trois fonctions principales : une fonction motrice, une fonction sécrétoire et une fonction endocrinienne (tableau 1). La fonction motrice comporte la mise en réserve temporaire des aliments et des liquides, le mélange des substances ingérées avec le suc gastrique et la régulation de la vidange gastrique. Les principales substances sécrétées dans la lumière de l’estomac sont l’acide chlorhydrique, la pepsine, le mucus, le bicarbonate, le facteur intrinsèque et l’eau. L’estomac libère deux hormones dans le sang : la gastrine et la somatostatine. Des cellules semblables aux cellules entérochromaffines (ECL enterochromaffine-like) sécrètent la sérotonine et sont aussi présentes dans le fundus et dans l’antre. La gastrine stimule la sécrétion d’acide chlorhydrique et la somatostatine inhibe la libération de gastrine.

TABLEAU 1. Fonctions de l’estomac

Motrice
Relâchement de l’estomac déclenché par la gastrine et produit par l’intermédiaire du nerf vague
Brassage et vidange

Sécrétoire
Acide, pepsine, facteur intrinsèque, volume, eau, électrolytes

Endocrinienne
Gastrine, sérotonine, somatostatine

Les fonctions motrices de l’estomac comprennent l’utilisation de l’estomac comme réservoir, le mélange de son contenu, le pétrissage et le brassage des aliments solides et la régulation de l’évacuation de son contenu vers le duodénum. L’estomac sert de réservoir, c’est-à-dire qu’il permet de conserver temporairement les substances ingérées et sécrétées. Au-dessus d’un certain seuil, l’estomac est «plein» (que son volume soit grand ou petit); la pression intragastrique s’accroît très peu, même si d’autres aliments et d’autres liquides viennent s’ajouter, car les parois de l’estomac se distendent pour mieux les accommoder. L’estomac incorpore aussi les substances ingérées au suc gastrique pour dissoudre et diluer les aliments. Il pétrit les matières solides pour les réduire en particules d’une grosseur inférieure à 1 mm de diamètre. Enfin, il déverse son contenu dans le duodénum, lentement et par petites quantités.

La motilité de l’estomac est sous la dépendance du système nerveux central et de mécanismes neurohormonaux locaux. Les couches de fibres musculaires sont constituées de fibres longitudinales externes, de fibres circulaires moyennes et de fibres obliques internes. L’influx nerveux est acheminé par le plexus myentérique intrinsèque, par les fibres sympathiques postganglionnaires extrinsèques du plexus coeliaque ainsi que par les fibres parasympathiques préganglionnaires du nerf vague. Les fibres afférentes du nerf vague produisent à la fois un relâchement et une excitation. Ces fibres ne sont ni cholinergiques ni adrénergiques.

Les facteurs qui influent sur la motilité de l’estomac sont de nature myogène, nerveuse et chimique. La différence de potentiel de repos de la musculature lisse de l’estomac étant de 5 à 15 mV, il se produit une dépolarisation au cours de ce rythme électrique de base établi par le centre de commande gastrique (pacemaker), ce qui donne lieu à la propagation d’ondes lentes. Le potentiel d’action produit le péristaltisme et est influencé par la gastrine. La force de la contraction s’accroît en fonction de l’activité vagale, de la libération de gastrine et de motiline et elle diminue en fonction de la sécrétion gastrique.

La distension de l’estomac par les aliments ou les liquides stimule à la fois les nerfs intrinsèques et les afférences du nerf vague. Il se produit une augmentation de la salve d’activité électrique de pointe, une intensification des contractions péristaltiques et un accroissement de la vidange gastrique. Le sphincter pylorique se relâche, de sorte que les ondes péristaltiques n’obstruent pas la lumière de l’antre. Les substances contenues dans l’estomac sont à la fois propulsées à l’avant, et refoulées vers le corps de l’estomac pour l’obtention d’un bon mélange. La gastrine retarde la vidange de l’estomac en réduisant sa motilité mais, au même moment, elle augmente la motilité du duodénum et le tonus du pylore (effets qui se produisent sous l’action de la présence de graisses, de protéines ou d’acide au niveau duodénal) de concert avec la stimulation des osmorécepteurs du duodénum et une libération de sécrétine, de cholécystokinine (CCK) et du GIP (gastric inhibitory polypeptide).

La motilité gastrique est inhibée afin que l’estomac puisse emmagasiner les aliments. Les fibres vagales en jeu dans le relâchement musculaire sont stimulées par la déglutition, par la distension de l’oesophage ou de l’estomac et par l’excitation neurogène. Les fibres sympathiques et adrénergiques influent sur les neurones cholinergiques.

La vidange, ou évacuation, de l’estomac dépend de la nature, du volume, de l’osmolalité et de la composition des aliments ingérés. Les liquides sont évacués de l’estomac plus rapidement que les solides. La vitesse de l’évacuation de l’estomac est en rapport avec la racine carrée du volume, de sorte qu’une proportion constante du contenu gastrique est évacuée par unité de temps. La stimulation des osmorécepteurs du duodénum par les triglycérides, les acides gras ou l’acide chlorhydrique ralentit la vidange gastrique.

Le corps de l’estomac sert de réservoir, tandis que l’antre a pour tâche de mélanger et de brasser les aliments et de les évacuer. Il existe un gradient de haute pression à la jonction gastro-duodénale, et le sphincter pylorique joue un rôle important dans la coordination du déversement du contenu de l’antre dans le duodénum.

Lorsque l’estomac augmente de volume en se relâchant, la pression intragastrique ne s’accroît pas, à cause du relâchement de la surface réceptrice de cet organe, relâchement qui s’effectue par l’intermédiaire d’un réflexe vagal et des nerfs splanchniques. Le relâchement de la surface réceptrice a lieu principalement dans le fundus et le corps de l’estomac. La vagotomie, la fundoplicature et une atteinte étendue de l’estomac par un adénocarcinome peuvent entraîner une perte de cette capacité, d’où une sensation de satiété précoce. Les contractions du fundus de l’estomac sont peu fréquentes, mais ont une grande amplitude et durent longtemps (45 secondes). Elles propulsent les aliments vers le corps et l’antre pour qu’ils y soient mélangés.

Les deux tiers inférieurs de l’estomac sont sous commande myogène intrinsèque. Des ondes électriques lentes peuvent être décelées le long de la grande courbure; les contractions qui s’éloignent du haut de l’estomac passent de la grande courbure à la petite courbure à une fréquence d’environ trois par minute. Les contractions antrales surviennent seulement en réponse à une stimulation neurale et seulement lorsqu’une onde lente se produit. C’est le centre de commande gastrique qui règle la fréquence et la direction de la propagation des contractions. Ce centre de commande peut être altéré par l’insertion d’un stimulateur électrique qui risque de modifier la fréquence des contractions et d’inverser leur direction. Il se peut que certains troubles cliniques de la vidange gastrique entraînent de façon chronique des nausées, des vomissements, une plénitude et une distension gastriques.

À mesure que les contractions de l’antre s’étendent à la partie distale, leur rythme augmente au point où les contractions de la partie distale de l’antre et celles du pylore deviennent presque simultanées. Une faible quantité du chyme gastrique peut pénétrer dans le duodénum, mais la plus grande partie retourne dans l’estomac où le mélange et le brassage se poursuivent.

Le sphincter pylorique se reconnaît à l’oeil nu par l’épaississement de la couche musculaire circulaire de la partie distale de l’antre qui forme un anneau musculaire. Toutefois, il est difficile de considérer cet anneau comme un véritable sphincter physiologique puisque, à sa phase de repos, il demeure ouvert. Sa fermeture rapide sous l’effet des contractions péristaltiques de l’antre sert davantage à retarder qu’à faciliter le passage du chyme gastrique vers le duodénum. Le rôle du pylore consiste à limiter le reflux du chyme dans l’estomac. L’acidification du duodénum ou la libération de sécrétine accroissent la pression au niveau du sphincter pylorique. Le reflux du contenu duodénal (y compris la bile et les enzymes pancréatiques) dans l’estomac augmente chez les patients qui souffrent d’ulcère gastrique ou de gastrite par reflux biliaire. Le reflux du contenu duodénal semble secondaire à une anomalie du pylore. Après l’ablation du sphincter par pyloroplastie comme traitement de l’ulcère duodénal, le reflux biliaire est inévitable.

Le suc gastrique contient de nombreuses substances, dont les six plus importantes sont l’ion hydrogène, la pepsine, le mucus, le bicarbonate, le facteur intrinsèque et l’eau. L’acide chlorhydrique et l’enzyme pepsine participent à la digestion des protéines. Le mucus lubrifie les matières solides ingérées. Le bicarbonate et le mucus empêchent probablement la muqueuse d’être digérée par l’acide et la pepsine. Le facteur intrinsèque est nécessaire à l’absorption normale de la cobalamine ingérée (vitamine B₁₂ ). L’estomac d’un adulte sécrète environ 2 L d’eau par jour.

3.2.1 SÉCRÉTION D’ACIDE GASTRIQUE

On considère généralement que l’activation de la sécrétion d’acide se fait par trois voies différentes : la voie nerveuse, la voie hormonale et la voie paracrine (locale). Les principaux médiateurs chimiques sont l’acétylcholine, la gastrine et l’histamine.

Le nerf vague et les branches issues du plexus coeliaque ainsi que les ganglions qui suivent l’artère coeliaque sont les principales voies d’innervation extrinsèque de la portion sécrétoire de l’estomac. Les neurones postganglionnaires des branches du nerf vague qui se terminent dans les glandes fundiques près des cellules bordantes sont avant tout des neurones cholinergiques. Les fibres cholinergiques sont rarement en contact avec les cellules bordantes et, par conséquent, l’acétylcholine libérée par ces terminaisons nerveuses doit parcourir une distance relativement longue pour diffuser dans les cellules. La cellule bordante possède deux sites de fixation muscarinique : les récepteurs M₁ et les récepteurs M₂ . La fixation cholinergique entraîne une sécrétion d’acide liée à la dose. De plus, il peut se trouver des récepteurs muscariniques sur les cellules qui contiennent l’histamine, ce qui se traduit par une stimulation indirecte des cellules paracrines, à cause de la libération d’histamine.

L’histamine exerce une stimulation directe sur les cellules bordantes par l’intermédiaire d’un récepteur H₂ . Cette stimulation est inhibée de façon compétitive par un groupe d’analogues de l’histamine (tels que la cimétidine, la ranitidine, la famotidine, la nizatidine et d’autres) qui agissent de façon particulière avec le récepteur H₂ . La fixation des antagonistes de l’histamine sur le récepteur H₁ peut diminuer l’histamine gastrique, mais à des doses beaucoup plus élevées.

La gastrine, l’autre sécrétagogue principal, interagit aussi avec les cellules bordantes par l’intermédiaire d’un récepteur de la gastrine. La faible stimulation que la gastrine exerce sur la production d’acide peut être inhibée de façon compétitive par le proglumide, dérivé de l’acide glutamique connu pour contrecarrer l’action de la CCK. Comme celle-ci possède la même affinité pour se fixer et qu’elle déclenche une réponse sécrétoire pareillement faible, on s’est demandé si le récepteur en jeu ne pourrait pas être un récepteur de la CCK plutôt qu’un récepteur de la gastrine, ou si ce récepteur pourrait être lié à l’effet trophique bien connu que produit la gastrine, plutôt qu’aux effets acido-sécrétoires de celle-ci.

La fixation des sécrétagogues aux récepteurs de la cellule bordante est couplée à au moins deux messagers intracellulaires possibles, l’ion Ca⁺⁺ et l’adénosine-monophosphate cyclique (AMPc). L’action cholinergique régit l’influx de l’ion Ca⁺⁺ extracellulaire dans la cellule bordante, et l’activation subséquente de mécanismes intracellulaires non encore définis déclenche la sécrétion d’acide. La faible stimulation que produit la gastrine dépend aussi de l’ion Ca⁺⁺ . L’histamine stimule la sécrétion d’acide indépendamment de l’ion Ca⁺⁺ extracellulaire. L’AMP cyclique est le messager intracellulaire qui couple l’effet de l’histamine à la production d’ions hydrogène et à la sécrétion.

Une fois les cellules bordantes stimulées, les structures tubulaires contenues dans le réticulum endoplasmique intracellulaire et appelées vésicules tubulaires disparaissent du cytoplasme, tandis que les microvillosités présentes dans les canalicules sécrétoires s’allongent, ce qui agrandit la surface sécrétoire. La membrane des vésicules tubulaires renferme de l’ATPase H⁺ ,K⁺ , enzyme qui actionne la pompe à H⁺ et permet d’échanger les ions K⁺ pour les ions H⁺ . La membrane est peu perméable aux ions K⁺ et, au repos, elle empêche les ions K⁺ de pénétrer en quantité suffisante dans la lumière des vésicules tubulaires, bloquant ainsi le transport des ions H⁺ . La stimulation survient seulement à la réception d’un signal cellulaire émis par les sécrétagogues. Il est évident que le processus global de la sécrétion d’acide dépend de l’interaction complexe d’un certain nombre de mécanismes que l’avenir permettra de mieux comprendre.

3.2.2 SÉCRÉTION DES PEPSINOGÈNES

Les pepsinogènes sont présents dans les cellules muqueuses (appelées aussi cellules à mucus) des glandes du cardia, dans les cellules principales, dans les cellules muqueuses du col des glandes fundiques, dans les cellules muqueuses des glandes pyloriques et dans les cellules muqueuses des glandes duodénales de Brunner. Une fois sécrétées, ces proenzymes sont transformées sous l’action de l’acide en une forme active, la pepsine. De plus, la pepsine peut aussi activer le pepsinogène par autocatalyse.

La muqueuse qui tapisse l’estomac contient quatre groupes distincts de pepsinogènes sur le plan immunologique et dotés du pouvoir de digérer les protéines en présence d’un pH acide. La sécrétion de pepsinogène et d’acide chlorhydrique répond à peu près aux mêmes stimuli. La stimulation céphalovagale provoque une forte sécrétion de pepsinogène. Les anticholinergiques, les inhibiteurs des récepteurs H₂ à l’histamine et la vagotomie diminuent la sécrétion de pepsinogène. Des taux sériques élevés de pepsinogène du groupe 1 ont été associés avec l’ulcère duodénal et avec les gastrinomes, tandis que des taux faibles ont été associés avec la gastrite atrophique (avec ou sans anémie pernicieuse).

3.2.3 SÉCRÉTION DU FACTEUR INTRINSÈQUE

Le facteur intrinsèque (FI) est une glycoprotéine sécrétée par les cellules fundiques. Il joue un rôle important dans l’absorption de la vitamine B₁₂ . Cette vitamine est libérée des protéines alimentaires par l’acide et la pepsine gastriques, puis elle se fixe sur le FI et sur la protéine R sécrétée dans la salive. La vitamine B₁₂ se lie plus fortement à la protéine R en présence d’un pH bas, de sorte que la plupart du temps elle forme d’abord un complexe avec cette protéine. Dans la partie supérieure de l’intestin grêle, les enzymes pancréatiques scindent les complexes et la vitamine B₁₂ libre se fixe sur le FI, lequel finit par se lier à un récepteur iléal spécifique pour être absorbé et transporté vers les tissus par une autre protéine fixatrice de vitamine B₁₂ , la transcobalamine II.

Les stimuli de la sécrétion acide agissent aussi sur la sécrétion de FI. Les patients qui sécrètent peu d’acide ou qui n’en sécrètent pas sécrètent souvent peu de FI. La sécrétion continue de FI est lente mais les quantités élaborées peuvent suffire à prévenir une carence en vitamine B₁₂ ainsi qu’une anémie pernicieuse. Il peut arriver, quoique rarement, qu’il n’y ait pas de sécrétion du FI, même si la sécrétion d’acide est normale. Des anticorps circulants dirigés contre le FI et contre les cellules fundiques se trouvent chez de nombreux patients souffrant de gastrite atrophique, d’achlorhydrie ou d’hypochlorhydrie et d’anémie pernicieuse.

La muqueuse gastrique saine peut résister à des concentrations intraluminales élevées d’acide chlorhydrique et à une forte activité peptique. La base physiologique de cette barrière comporte plusieurs facteurs.

Les jonctions étanches qui unissent les cellules épithéliales de surface bloquent la voie de transport paracellulaire entre les cellules. Le transport peut aussi s’effectuer à travers la membrane de la couche bilipidique formant la surface apicale des cellules épithéliales de la muqueuse. La fluidité de cette membrane est variable et peut influer sur sa perméabilité aux diverses macromolécules. Au moment du transport actif et passif des ions H⁺ ,Na⁺ et K⁺ ,il existe une différence de potentiel électrique transmuqueux. La rupture de la barrière muqueuse entraîne une chute de la différence de potentiel.

En présence d’acide dans la lumière, le pH gastro-duodénal s’approche de 2, tandis que l’épithélium immédiatement adjacent peut avoir un pH presque neutre (pH 7). Ce gradient de pH, qui joue un certain rôle dans la protection de la muqueuse contre la digestion par l’acide et la pepsine, est probablement sous la dépendance de la sécrétion combinée de mucus et de bicarbonate. On n’a pas encore élucidé le mécanisme par lequel la muqueuse gastrique sécrète de l’acide tout en maintenant un pH quasi-neutre dans la région adjacente à l’épithélium de surface.

Le mucus gastrique renferme à peu près 95 % d’eau et 5 % de glycoprotéines. Il assure la lubrification des particules alimentaires, et sa consistance gélatineuse lui permet de retenir l’eau et le bicarbonate près de l’épithélium de surface. Le mucus est sécrété par exocytose, par expulsion apicale et par exfoliation; il est produit avec le bicarbonate dans les cellules de l’épithélium de surface, dans les cellules épithéliales du col des glandes gastriques et dans les glandes duodénales de Brunner. La couche de mucus varie en épaisseur, mais elle est en moyenne d’environ 100 µm. Le rôle du mucus dans la protection contre l’activité acide et l’activité peptique n’est pas clair. Le mucus constitue en fait une couche stable relativement épaisse, adjacente à la muqueuse, ce qui permet aux ions H⁺ de diffuser quatre fois plus lentement qu’à travers une couche semblable d’eau stable. Cette vitesse de diffusion contribue à maintenir un gradient d’ions hydrogène entre la lumière de   l’estomac et l’épithélium de surface. En d’autres termes, lorsque le pH est de 2 dans la lumière de l’estomac, celui de la membrane gastrique est entre 6,8 et 7. L’acide acétylsalicylique (AAS) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la synthèse et la libération de mucus, tandis que les prostaglandines en augmentent la production. La sécrétion de mucus diminue après un stress, ce qui pourrait expliquer la formation des ulcères de stress. Le mucus limite effectivement la diffusion de la pepsine et des autres grosses molécules, empêchant ainsi le développement d’autres lésions.

La sécrétion de bicarbonate relève d’un processus actif tributaire de l’intégrité métabolique d’un épithélium sain. La sécrétion est stimulée par l’acétylcholine, les prostaglandines, le glucagon et le guanosine-monophosphate cyclique (GMPc); elle est inhibée par les agonistes a-adrénergiques et par le GIP. L’acide luminal semble aussi stimuler la sécrétion de bicarbonate dans l’estomac et le duodénum. Les sels biliaires en faible concentration dans l’estomac inhibent la sécrétion gastrique de bicarbonate.

Les prostaglandines jouent probablement un rôle important dans la défense de la muqueuse. Ces acides gras oxygénés et saturés sont des dérivés de l’acide arachidonique. Ils protégeraient la muqueuse gastrique en y conservant ou en y accroissant l’irrigation sanguine et, par le fait même, en stimulant la production de mucus et de bicarbonate et en augmentant la synthèse des protéines, synthèse nécessaire au maintien et à la régénération des cellules. On ne sait si les prostaglandines contribuent à conserver la fonction normale de la membrane et l’étanchéité des jonctions, mais elles maintiennent probablement les groupes sulfhydryles qui agissent comme piégeurs oxydatifs.

Il semble que l’apparition d’une gastrite et d’un ulcère gastrique serait attribuable à des anomalies des mécanismes de défense. Ainsi, la pepsinogène 1, la bile, les sécrétions pancréatiques, une infection à Helicobacter pylori et des facteurs mécaniques peuvent augmenter la dégradation du mucus. Des anomalies quantitatives ou qualitatives de la sécrétion du mucus risquent aussi de se produire. Il peut y avoir une diminution de la sécrétion de bicarbonate ou une altération de l’irrigation sanguine de la muqueuse ou du métabolisme de la muqueuse, comme cela se produit dans l’ulcère de stress.

L’estomac produit des peptides régulateurs comme la gastrine et la somatostatine. Chacun de ces agents est un polypeptide; la gastrine est connue pour exister sous de multiples formes dans l’organisme. Ces peptides sont élaborés par les cellules entérochromaffines de la muqueuse gastrique. Les cellules qui sécrètent la gastrine, appelées « cellules G », se trouvent en grand nombre dans la muqueuse de l’antre.

La gastrine est le peptide le plus important pour la régulation de la sécrétion d’acide gastrique. Dans des conditions physiologiques, elle est libérée continuellement et sa concentration sanguine augmente au moment des repas. La gastrine est une hormone qui accélère la sécrétion des ions H⁺ dans les cellules bordantes et de pepsinogène dans les cellules principales. Elle accroît la contraction des muscles lisses de l’antre ainsi que le flux sanguin dans la muqueuse.

La gastrine exerce aussi des effets extragastriques : contraction du sphincter oesophagien inférieur, stimulation de la sécrétion des enzymes pancréatiques, contraction de la vésicule biliaire, augmentation de la motilité de l’intestin grêle et régulation de la libération d’insuline stimulée par le glucose. La gastrine est une hormone trophique qui stimule la synthèse des protéines et la croissance de certains tissus gastro-intestinaux, comme le revêtement muqueux de l’estomac et de l’intestin et le parenchyme du pancréas.

La somatostatine, agissant probablement comme une substance paracrine, inhibe la libération de gastrine provenant des cellules G. De plus, les nerfs de la muqueuse gastrique contiennent un peptide intestinal vasoactif (VIP vaso-active intestinal peptide) et un peptide libérateur de gastrine (bombésine ou GRP gastrine releasing peptide). C’est probablement par l’intermédiaire du VIP que se fait le relâchement des muscles lisses de l’estomac. La bombésine permet la libération de la gastrine en réponse à une stimulation vagale.

Le débit acide basal (BAO Basal Acid Output) correspond à la quantité d’acide chlorhydrique (HCl) sécrétée en une heure par l’estomac à jeun, sans excitation mécanique, et il est exprimé en milliéquivalents de HCl par heure. Le débit normal se situe entre 1 et 5 mEq de HCl par heure; c’est le produit du volume des sucs gastriques (en litres) multiplié par la concentration en ions hydrogène (en milliéquivalents par litre).

Le débit acide maximal (MAO Maximal Acid Output) est le débit acide total sécrété durant l’heure qui suit la stimulation par la pentagastrine (6 µg/kg IM ou SC) ou par l’histamine (40 µg/kg SC). On détermine cette valeur en additionnant les résultats soit de quatre échantillons prélevés à quinze minutes d’intervalle ou de six échantillons prélevés à dix minutes d’intervalle après la stimulation. Les limites de la normale sont entre 25 et 55 mEq de HCl par heure.

Le pic acide horaire (PAO Peak Acid Output) représente le débit des deux périodes consécutives de 15 minutes où le débit est le plus élevé après la stimulation, multiplié par 2 pour obtenir la valeur du débit en une heure.

La détermination de la sécrétion gastrique peut s’avérer utile si l’on suspecte une hypersécrétion gastrique et si l’on désire évaluer l’efficacité du traitement médical et chirurgical destiné à diminuer le débit d’acide gastrique. Si l’on soupçonne le syndrome de Zollinger-Ellison, une hypersécrétion basale élevée peut orienter le diagnostic. La détermination de la sécrétion d’acide gastrique est habituellement plus utile pour évaluer la réponse thérapeutique à une pharmacothérapie de freinage de la sécrétion d’acide.