Cliquez ici pour voir le vidéo sur l'ulcère duodénal (41.6 mb)

4. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE ULCÉREUSE GASTRO-DUODÉNALE

Les victimes de brûlures (ulcère de Curling), les individus atteints d’une lésion du mésencéphale (ulcère de Cushing) et les personnes souffrant d’une maladie débilitante chronique peuvent souffrir d’ulcères aigus. Les analgésiques à base d’acide acétylsalicylique (AAS) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent aussi provoquer la formation d’un ulcère aigu et causer l’hémorragie, même si l’on a probablement exagéré le risque de cette complication. Des données épidémiologiques portent à croire que la fréquence et l’évolution des ulcères gastro-duodénaux chroniques varient selon leur siège. Nous discuterons séparément des ulcères gastriques et des ulcères duodénaux, même si les anomalies fondamentales de ces ulcères relèvent d’un déséquilibre entre les facteurs ulcérogènes et les facteurs protecteurs.

De nombreuses anomalies physiopathologiques ont été découvertes dans le cas d’ulcères gastriques (tableau 2A). Ces facteurs ne se trouvent pas tous chez chaque patient. Parmi ces anomalies, figurent une diminution de la sécrétion d’acide, une réduction de la masse des cellules pariétales et la rétrodiffusion d’acide. De nombreux patients porteurs d’ulcères gastriques chroniques souffrent aussi de gastrite. Le reflux duodéno-gastrique peut aussi occasionner une élévation de la concentration des acides biliaires et du suc pancréatique dans l’estomac. Un retard de la vidange gastrique est aussi observé chez certains patients affligés d’ulcère gastrique, et ce retard peut accentuer la libération de gastrine et la sécrétion d’acide chlorhydrique. Il reste à déterminer si le retard d’évacuation gastrique est la cause ou un effet secondaire de l’ulcère gastrique. Cependant, en raison de la rétrodiffusion de l’acide, la concentration réelle de l’acide dans la lumière de l’estomac peut être sous-estimée. L’hypergastrinémie et l’hyperchlorémie ne sont pas couramment associées avec les ulcères gastriques. Il se peut que, dans les conditions basales, la pression du sphincter pylorique soit insuffisante et que le sphincter ne puisse réagir normalement à la présence de graisse ou d’acide dans le duodénum, ce qui prédisposerait au reflux duodéno-gastrique.

TABLEAU 2. Anomalies physiopathologiques chez certains patients qui présentent les affections suivantes

A. Ulcère gastro-duodénal et ulcère gastrique
Diminution de la sécrétion d’acide, diminution de la masse des cellules pariétales (MCP), rétrodiffusion d’acide
Gastrite chronique atrophique et superficielle
Augmentation de la concentration des acides biliaires et du suc pancréatique dans l’estomac (reflux duodéno-gastrique)
Retard de la vidange gastrique
Pression insuffisante du sphincter pylorique dans les conditions basales et en réponse à l’acide (sécrétine) ou aux graisses (cholécystokinine) présents dans le duodénum

B. Ulcère duodénal
Augmentation de la masse des cellules pariétales
Intensification de la sensibilité des cellules pariétales à la gastrine et aux sécrétagogues
Augmentation de l’activité sécrétoire
Baisse de l’inhibition déclenchée par l’acide de la libération de gastrine stimulée par les aliments
Augmentation de la vidange gastrique
Augmentation de la concentration d’acide et de pepsine dans le duodénum
Gastrite évolutive chronique

Un certain nombre d’anomalies physiopathologiques ont aussi été décelées chez certains porteurs d’ulcère duodénal (tableau 2B). Parmi ces anomalies, se trouvent l’accroissement de la masse des cellules pariétales (aboutissant à une hausse du débit acide maximal et du pic acide horaire), l’intensification de la sensibilité des cellules pariétales à la gastrine et aux autres sécrétagogues, l’augmentation de l’activité sécrétoire, la baisse de l’inhibition acidodépendante de la libération de gastrine stimulée par les aliments, et l’augmentation de la vidange gastrique avec pour conséquence une hausse des concentrations d’acide et de pepsine dans le duodénum.

Dans l’ulcère duodénal, la muqueuse gastrique présente habituellement des anomalies histologiques et une inflammation chronique de l’antre associée avec l’Helicobacter pylori. De plus, on peut observer une population accrue de cellules pariétales ou une hyperplasie des cellules G. Mis à part l’accroissement de la masse des cellules pariétales (et, peut-être, l’hyperplasie des cellules G), l’examen histologique de la muqueuse gastrique est normal dans l’ulcère duodénal. À l’opposé, dans l’ulcère gastrique, la région de la muqueuse où l’on ne trouve pas de cellules pariétales s’agrandit habituellement, en particulier sur la petite courbure, et une gastrite plus ou moins prononcée est souvent observée à l’examen histologique.

Les facteurs héréditaires sont importants dans la pathogenèse de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale, comme le laisse croire la prévalence accrue de cette affection dans certains syndromes génétiques. On remarque chez les patients atteints d’une maladie ulcéreuse gastro-duodénale un certain nombre de caractères familiaux : taux sanguin trop élevé ou normal de pepsinogène de type 1, hyperfonctionnement des cellules G de l’antre, vidange gastrique rapide, présence d’ulcère duodénal chez l’enfant et ulcère gastro-duodénal de formes immunologiques. L’hérédité joue aussi un rôle dans la formation de l’ulcération gastro-duodénale et elle est associée au syndrome de l’adénomatose endocrinienne multiple de type 1 (adénomes du pancréas, de l’hypophyse et de la parathyroïde). Les parents, les frères et soeurs et les enfants des ulcéreux sont vraisemblablement plus portés à souffrir d’ulcères gastro-duodénaux que ne le sont les sujets témoins. Il existe une plus grande concordance entre les vrais jumeaux qu’entre les faux jumeaux en ce qui a trait à la maladie ulcéreuse gastro-duodénale. L’hyperpepsinogémie de type 1 semble être un trait autosomique dominant. On a relevé un certain nombre d’anomalies physiologiques familiales qui étaient associées avec l’apparition d’ulcères, notamment une augmentation de la libération de gastrine stimulée par les aliments et une altération de la vidange gastrique. De plus en plus de données indiquent que l’ulcère gastro-duodénal familial serait lié à la présence d’une infection par Helicobacter pylori parmi les membres de la famille.

On croit que la maladie ulcéreuse gastro-duodénale résulte d’une interaction entre l’acide et la pepsine. Les ulcères gastro-duodénaux siègent plus souvent dans le bulbe duodénal que dans l’estomac et l’oesophage, et ils se forment habituellement près des jonctions muqueuses. Ils atteignent rarement le jéjunum et leur présence à cet endroit devrait évoquer la possibilité du syndrome de Zollinger-Ellison. La présence de muqueuse gastrique dans un diverticule de Meckel situé dans l’iléon favorise l’ulcération gastro-duodénale et l’hémorragie. L’ulcération se produit dans la partie de l’iléon qui est adjacente au diverticule.

Dans l’étude de la pathogenèse de toute maladie, il faut tenir compte des facteurs environnementaux, des associations héréditaires et des anomalies physiopathologiques. Les facteurs environnementaux (tableau 3) qui ont été examinés comprennent la consommation de drogues, d’alcool, de boissons à base de caféine, l’usage du tabac et le stress. On croit que les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l’AAS produisent une ulcération, surtout à cause de l’atteinte de la barrière protectrice de la muqueuse. L’usage du tabac est associé avec une prévalence accrue d’ulcères gastro-duodénaux et peut être lié à une mauvaise cicatrisation des ulcères duodénaux et gastriques. De plus, les taux de mortalité de l’ulcère gastro-duodénal sont plus élevés chez les fumeurs. L’alcool et les boissons à base de caféine peuvent aussi modifier la sécrétion d’acide et ils ont été pris en considération dans la pathogenèse de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale. Cependant, il est juste de dire que le rôle du café, de l’alcool, des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticostéroïdes dans la pathogenèse de cette maladie demeure ambigu.

Les patients et les médecins mentionnent souvent le rôle important du stress dans la genèse et dans l’évolution de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale. Certains sujets souffrant d’ulcères duodénaux font parfois preuve de suffisance, d’agressivité et d’ambition démesurées. Selon certaines explications psychiatriques, ces attitudes représentent une défense contre un sentiment de dépendance. Il se peut, mais cela reste à prouver, que les sujets exposés à de grands stress fassent plus souvent des ulcères, soient plus vulnérables aux symptômes de l’ulcère gastro-duodénal et plus portés que d’autres à souffrir de perforation.

Par des études récentes faites en Israël et aux États-Unis on a pu déterminer un certain nombre d’indices permettant de prédire l’ulcère duodénal chez les hommes. Ces indices sont d’ordre psychosocial et biologique. Les principaux facteurs psychosociaux comprennent l’anxiété, le stress, la rumination (c.-à-d. la difficulté à faire face aux situations, à exprimer ses émotions), le manque d'attention et, surtout, le manque de soutien de la part de la famille. Les facteurs biologiques sont l’âge, l’hypotension artérielle, l’usage de la cigarette et la maigreur.

TABLEAU 3. Facteurs environnementaux dans la pathogenèse de l’ulcère gastro-duodénal (UG-D)

Médicaments
AINS

Usage du tabac
Prévalence de l’UG-D
Cicatrisation de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique
Taux de mortalité de l’UG-D

Alcool et boissons à base de caféine
Sécrétion d’acide

On croit qu’au niveau moléculaire, la pathogenèse de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale traduit un déséquilibre entre une augmentation des facteurs d’agression et une diminution des facteurs de protection. Avant d’examiner les facteurs d’agression possibles, passons brièvement en revue le mécanisme normal de la sécrétion d’acide. La sécrétion d’acide comprend une phase céphalique, une phase gastrique et une phase intestinale. La vue, l’odeur, le goût ou la pensée de la nourriture ayant déclenché une excitation vagale, il se produit une libération d’acétylcholine, laquelle amène les cellules pariétales à sécréter de l’acide. De plus, les voies vagales afférentes activent les cellules G de l’antre pour qu’elles libèrent de la gastrine. Les aliments présents dans l’estomac entraînent la distension de l’antre et cette distension, de concert avec les produits de dégradation des peptides, stimule les cellules G de l’antre à produire de la gastrine. La gastrine et l’acétylcholine agissent directement sur les cellules pariétales ou les mastocytes. À leur tour, les mastocytes libèrent de l’histamine qui active la sécrétion d’acide gastrique.

Une fois la sécrétion d’acide amorcée, qu’est-ce qui peut l’arrêter? Manifestement, il y a une chute de l’excitation vagale, une diminution de la distension de l’antre et une baisse de la libération stimulée de gastrine à mesure que la digestion de la nourriture progresse et que celle-ci passe de l’estomac au duodénum. De plus, l’acide libéré par les cellules pariétales acidifie l’antre, inhibant ainsi la libération de gastrine. Enfin, la présence de nourriture dans l’intestin contribue aussi à stimuler la libération d’un certain nombre d’hormones gastro-intestinales, dont la sécrétine, la somatostatine, le GIP et le VIP, qui inhibent la sécrétion d’acide par les cellules pariétales.

Chez les sujets sains, le débit acide basal (BAO), obtenu en l’absence d’excitation, varie entre 5 et 10 mmol/h. L’administration de pentagastrine, à raison de 6 mg/kg, pousse la masse des cellules pariétales à produire de l’acide chlorhydrique. Le débit acide maximal est alors inférieur à 35 mmol/h et le pic acide horaire (PAO), inférieur à 60 mmol/h. Chez les sujets sains, le rapport entre le débit acide basal et le débit acide maximal ou entre le débit acide basal et le pic acide horaire est inférieur à 0,25. Le pic acide horaire ou le débit acide maximal reflète la masse des cellules pariétales, tandis que le rapport BAO/PAO traduit le fonctionnement des cellules pariétales à l’état basal.

La maladie peut modifier la sécrétion d’acide. En présence d’une atrophie gastrique, le débit acide basal et le débit acide après stimulation diminuent. Chez environ la moitié des sujets souffrant d’ulcères duodénaux, le pic acide horaire s’élève, tandis que chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, le principal changement réside dans l’augmentation du débit acide basal. Chez les sujets atteints d’ulcère gastrique, le débit acide basal et le pic acide horaire sont habituellement normaux ou diminués. Il faut souligner que ces données représentent l’acide mesuré dans la lumière de l’estomac et ne traduisent pas nécessairement la capacité des cellules pariétales à sécréter de l’acide chez les sujets souffrant d’ulcères gastriques. Autrement dit, à cause de la gastrite associée avec leur état et de la rétrodiffusion d’acide, ces patients peuvent sécréter des quantités normales d’acide, mais cet acide diffuse alors à rebours dans les cellules pariétales. Par conséquent, la quantité d’acide mesurée dans la lumière de l’estomac est normale ou réduite.

La gastrine, l’histamine, l’acétylcholine et des inhibiteurs non précisés influent sur l’activité sécrétoire gastrique. Les concentrations de gastrine peuvent augmenter physiologiquement après l’ingestion de nourriture, cette élévation étant inférieure à 100 % au-dessus des valeurs basales ou à jeun. L’activité sécrétoire peut s’accroître dans le syndrome de Zollinger-Ellison, dans l’hyperplasie à cellules G ou dans la rétention antrale. Une hypersécrétion gastrique temporaire peut se produire dans le syndrome de l’intestin court. La pathogenèse de cette anomalie n’est pas établie et elle peut être liée à la perte du facteur inhibiteur de la gastrine dans l’intestin grêle. Les taux de gastrine sont généralement élevés dans l’insuffisance rénale et l’anémie pernicieuse, mais plus rarement dans le diabète sucré et la polyarthrite rhumatoïde. On présume que, dans ces deux dernières affections, les taux de gastrine augmentent à cause de l’hypochlorhydrie.

Une fois les stimulants (gastrine et acétylcholine) de la sécrétion d’acide libérés, les cellules pariétales sont incitées à sécréter de l’acide. Les récepteurs de l’acétylcholine et de la gastrine peuvent être sur les mastocytes, qui sont alors poussés à libérer de l’histamine; celle-ci agit directement sur les cellules pariétales sécrétrices d’acide. Par ailleurs, il est possible que les cellules pariétales soient dotées de trois récepteurs distincts : les récepteurs de la gastrine, ceux de l’acétylcholine et ceux de l’histamine. L’histamine agit sur l’adénylcyclase présente dans la membrane des cellules pariétales afin d’activer la production d’AMP cyclique. En présence de calcium, il se produit une stimulation d’une protéine-kinase; celle-ci, à son tour, agit sur l’ATPase H⁺ ,K⁺ pour produire une sécrétion d’acide chlorhydrique. Cette ATPase H⁺ ,K⁺ est connue sous le nom de « pompe à protons ». Elle constitue la voie commune finale de la sécrétion d’ions hydrogène. L’acétylcholine peut agir sur les mastocytes pour libérer l’histamine, mais elle peut aussi agir sur les cellules pariétales pour augmenter l’influx des ions calcium qui stimulent alors la protéine-kinase. On n’a pas encore élucidé le mécanisme intracellulaire de la sécrétion d’acide à médiation gastrique, bien que la gastrine puisse stimuler la libération d’histamine par les mastocytes, ce qui fait augmenter la sécrétion d’acide.

Le mécanisme de la sécrétion d’acide que nous venons de décrire constitue la base de la compréhension de la pathogenèse de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale. La masse des cellules pariétales peut augmenter et cet accroissement peut se refléter par une élévation du pic acide horaire ou par une élévation du taux sérique de pepsinogène de type 1. L’activité sécrétoire peut s’intensifier, ce qui se traduit par une augmentation du rapport BAO/PAO. La sécrétion d’acide sous l’effet de la stimulation est anormale, à cause d’une sensibilité accrue des cellules pariétales à la gastrine et peutêtre à l’histamine. Enfin, dans l’ulcère duodénal, la concentration d’acide dans le duodénum s’accroît à la suite de l’intensification de la sécrétion d’acide et de l’augmentation de la vitesse d’évacuation gastrique.

L’endoscopie digestive supérieure (ou fibroscopie oeso-gastro-duodénale) remplace de plus en plus l’examen radiologique dans le diagnostic de l’ulcère gastro-duodénal. L’ulcère chronique de la petite courbure prend habituellement l’aspect d’une niche ou d’une ectasie remplie de baryte qui se détache nettement hors de la ligne de l’estomac rempli de baryte. La niche de l’ulcère a un contour lisse et net, et souvent sa partie supérieure renferme une couche de liquide comprise entre la baryte au-dessous et le suc gastrique ou l’air au-dessus. Un ulcère gastrique situé sur la paroi postérieure de l’estomac se voit souvent mieux de face, à la suite de l’ingestion d’une faible quantité de baryte en suspension et d’une compression exercée sur l’abdomen au moment de la prise du cliché radiologique; l’ulcère apparaît alors comme une niche remplie de baryte. L’existence d’une incisure spasmodique sur la grande courbure en face de l’ulcère constitue une caractéristique fréquente de l’ulcère gastrique chronique. Parfois, une contracture marquée des fibres horizontales, associée avec une ulcération de longue date, peut causer une constriction permanente en forme de sablier ou bien la petite courbure peut raccourcir longitudinalement. Les ulcères antraux ou prépyloriques présentent des difficultés diagnostiques particulières pour le radiologiste qui ne peut pas toujours faire la distinction entre le spasme ou la réaction inflammatoire associés avec ces ulcères et l’aspect d’un cancer gastrique. L’ulcération de la grande courbure est peu fréquente et rarement maligne. Les ulcères atteignant la petite courbure au-dessus de l’incisure angulaire peuvent habituellement se distinguer en toute sécurité des lésions malignes, par leur régularité et l’absence relative de distorsion de la muqueuse en deçà de la ligne du viscère rempli de baryte (à l’exception des aspects classiques de la contracture fibreuse). La taille de l’ulcère gastrique ne représente pas un critère de malignité ou de gravité des symptômes; de plus, les ulcères gastriques de grande taille répondent souvent au traitement médical mieux que les ulcères plus petits (figures 4A et 4B).

Le diagnostic radiologique de l’ulcère duodénal est rendu complexe par la nécessité de distinguer une simple déformation (cicatrice) du bulbe duodénal (causée par une ulcération antérieure maintenant cicatrisée) d’une déformation attribuable à une ulcération en évolution. L’ulcération siégeant dans un bulbe non déformé est relativement rare. Cet ulcère est vu de profil sur l’un des bords du bulbe où il forme une niche (figures 5A et 5B); il est aussi visible sur un cliché de face du bulbe lorsque celui-ci renferme une petite quantité de baryte en suspension et qu’il est soumis à une compression, ou sur un cliché obtenu en double contraste (p. ex. en incidence postérieure, le patient étant couché et tourné légèrement sur le côté gauche). La présence de cicatrices sur le bulbe peut entraîner un certain nombre de déformations, dont, par exemple, une déformation en trèfle consécutive à une ulcération à la base du bulbe ou une formation pseudo-diverticulaire. Les ulcères peuvent apparaître, quoique rarement, à la région postbulbaire immédiate. Il faut donc examiner cette région avec une grande attention pour les déceler.

Les appareils modernes employés en endoscopie ont grandement amélioré la sécurité des examens, la portée diagnostique et le confort pour le patient. Les fibroscopes actuels sont soit à vision terminale ou à vision latérale. Les premiers conviennent à un usage général et permettent de bien voir l’oesophage, l’estomac et la partie supérieure du duodénum. Les lésions distales du duodénum peuvent être vues au moyen d’un entéroscope ou d’un coloscope à usage pédiatrique par voie digestive haute.

Les médicaments administrés dans le traitement de l’ulcère gastro-duodénal peuvent se classer selon leur mode d’action : les agents qui inhibent ou neutralisent la sécrétion d’acide et les agents qui exercent un effet cytoprotecteur (figure 6). L’acide déjà sécrété peut être neutralisé au moyen d’antiacides et la synthèse de l’acide peut être contrecarrée par les antagonistes des récepteurs H₂ (comme la ranitidine et la cimétidine), les anticholinergiques (pirenzépine) ou les antigastrines (proglumide). Parmi les agents cytoprotecteurs, on compte les extraits de réglisse, le sucralfate et les prostaglandines. Afin de prévenir la récurrence des ulcères (voir la section 8.2.3 pour d’autres renseignements), l’association de divers agents thérapeutiques avec des antibiotiques a été récemment évaluée dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux et de la gastrite associée avec Helicobacter pylori.

Les médicaments qui inhibent la sécrétion d’acide agissent soit sur l’un des trois récepteurs situés sur les cellules pariétales, soit sur la pompe à acide. Parmi ces médicaments figurent les antagonistes des récepteurs H₂ (cimétidine et ranitidine), les antagonistes des récepteurs muscariniques (pirenzépine et propanthéline), les antagonistes des récepteurs de la gastrine (proglumide) et les inhibiteurs de l’ATPase H⁺ ,K⁺ (oméprazole).

La cimétidine possède une structure semblable à celle de l’histamine et comprend un noyau imidazole. La structure latérale de la ranitidine ressemble vaguement à celle de la cimétidine, mais elle comporte un noyau furane au lieu d’un noyau imidazole. Cette dissemblance de la structure peut expliquer les différences observées dans les effets indésirables de ces deux antagonistes des récepteurs H₂ . De nombreux effets indésirables ont été imputés aux antagonistes des récepteurs H₂ (tableau 4). Cependant, il faut souligner que de tels effets sont rares avec les antagonistes des récepteurs H₂ . La cimétidine est métabolisée par le système du cytochrome P-450, comme le sont aussi un certain nombre d’agents cardio-vasculaires, d’anorexigènes, d’agents du SNC, d’analgésiques et d’anesthésiques. Parmi ces agents d’usage courant se trouvent le diazépam, la warfarine, la théophylline, le propranolol, la phénytoïne et la lidocaïne. Ainsi, les patients qui prennent de la cimétidine doivent diminuer la dose des autres médicaments si ceux-ci sont également métabolisés par le système du cytochrome P-450. La ranitidine n’est pas métabolisée au même degré par ce système d’oxydation hépatique; par conséquent, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments pour les patients qui reçoivent cet antagoniste des récepteurs H₂ . De plus, les effets antiandrogéniques, en particulier la gynécomastie, sont excessivement rares chez ceux qui prennent de la ranitidine. La famotidine et la nizatidine sont des antagonistes-H₂ équivalents.

TABLEAU 4. Effets indésirables du traitement antisécrétoire

Le sel d’aluminium de base du disaccharide sulfaté qu’est le sucralfate intensifie la défense de la muqueuse, probablement en constituant une barrière protectrice à la base de l’ulcère, en inhibant l’action de la pepsine et de la bile, en bloquant la rétrodiffusion d’acide et en augmentant les prostaglandines de la muqueuse.

En pratique, quel traitement devrait-on adopter dans les cas d’ulcères? Supposons que les antécédents du malade et l’examen physique font soupçonner la présence d’un ulcère gastro-duodénal. Si les symptômes sont bénins et de courte durée, le médecin peut prescrire un antiacide et demander au patient d’éviter les agents manifestement irritants. Si les antiacides s’avèrent inefficaces ou si les symptômes sont graves ou de longue durée, il faut faire des clichés radiologiques en série des différents segments du tube digestif supérieur ou pratiquer une endoscopie. Comme l’interprétation de ces clichés en série donne lieu, dans environ 20 % des cas, à des résultats faussement positifs ou faussement négatifs, de nombreux médecins de famille préfèrent demander une endoscopie. L’endoscopie permet de confirmer le diagnostic et, si elle révèle l’existence d’un ulcère gastrique, on devra pratiquer des biopsies et un brossage cytologique pour écarter la possibilité d’une lésion gastrique maligne. Les nouveaux antiacides sont puissants et exercent un effet hautement neutralisant, mais ils doivent être pris en grande quantité et souvent pendant toute la journée; ils ont généralement un goût désagréable et produisent des effets indésirables (p. ex. la diarrhée). Il est maintenant recommandé de commencer le traitement de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale par un antagoniste des récepteurs H₂. S’il s’agit d’un patient âgé ou d’une personne qui prend plusieurs médicaments, l’agent de choix est la ranitidine, à raison de 150 mg 2 f.p.j., ou de 300 mg au coucher. Comme solution de rechange, la majorité des patients peuvent prendre de la cimétidine, à raison d’une dose de 800 mg au coucher. Si l’ulcère n’est pas cicatrisé au terme d’un traitement de six semaines par l’un de ces agents et si le diagnostic est sûr, alors l’antagoniste des récepteurs H₂ peut être remplacé par du sucralfate administré à raison de 2 g 2 f.p.j. Tant qu’il n’y a pas de rétrécissement confirmé du pylore, le patient qui présente de légères nausées et du ballonnement peut prendre du métoclopramide, à raison de 10 mg 4 f.p.j., une demi-heure avant les repas et au coucher. Si l’ulcère ne se cicatrise pas encore, il faut déterminer la concentration de gastrine à jeun afin d’écarter la possibilité d’une hypergastrinémie, pratiquer une endoscopie ou refaire cet examen afin d’exclure une lésion maligne. Il faut d’autre part s’assurer que le patient ne prend pas d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les patients âgés de plus de 40 ans qui se plaignent de dyspepsie doivent passer une endoscopie.

Il existe un certain nombre d’agents tricycliques qui réduisent la sécrétion d’acide. Les antidépresseurs tricycliques se sont montrés modérément utiles pour traiter les troubles gastro-duodénaux dus à la sécrétion d’acide. Administrée à raison de 50 mg 2 f.p.j., la pirenzépine, agent tricyclique non antidépresseur, est efficace pour cicatriser les ulcères duodénaux, mais elle est souvent associée avec des effets indésirables, dont la bradycardie, la sécheresse de la bouche et des difficultés de focalisation oculaire. À cause de ses effets anticholinergiques, ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome ou souffrant d’une occlusion des voies digestives ou génito-urinaires. En général, les agents tricycliques ne sont pas considérés comme des médicaments de premier recours.

L’oméprazole est le premier agent d’une classe de dérivés du benzimidazole capables de bloquer de façon spécifique l’enzyme ATPase H⁺ ,K⁺ , qui exerce une action unique sur le canalicule sécrétoire de la cellule pariétale. Le blocage de cette voie finale commune de la sécrétion d’acide gastrique peut abolir la réponse sécrétoire à tous les sécrétagogues connus. L’oméprazole, une base faible, est absorbé à partir de l’intestin grêle proximal et se concentre dans le compartiment hautement acide du canicule sécrétoire, ce qui conduit à l’activation d’un métabolite sulfoxyde qui, soit subit une inactivation rapide, soit se fixe sur l’ATPase H⁺ ,K⁺ . La fixation à l’ATPase H⁺ ,K⁺ inactive l’enzyme et inhibe fortement la sécrétion d’acide gastrique. L’oméprazole n’agit dans la cellule pariétale stimulée que lorsqu’il peut être retenu et transformé en sa forme active dans le compartiment hautement acide. L’absorption maximale se produit de trois à quatre heures après son administration orale, et il est impossible d’en déceler les traces dans le plasma environ onze heures après l’administration d’une seule dose. La biodisponibilité de l’oméprazole s’accroît avec la répétition des doses pendant une période pouvant aller jusqu’à quatre jours environ, probablement parce que son absorption s’améliore à mesure que diminue l’acidité intragastrique. L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique atteint près de 98 % après l’administration de 30 mg par jour d’oméprazole pendant une semaine.

Les puissants effets antisécrétoires de l’oméprazole entraînent une élévation des concentrations sériques de gastrine qui, chez l’être humain, semble être liée au degré d’inhibition de l’acide. Cependant, dans les études de toxicologie faites chez le rat où des doses massives d’oméprazole étaient administrées, les taux de gastrine étaient sensiblement élevés et associés avec une hyperplasie des cellules semblables aux cellules entérochromaffines (ECL) ainsi qu’à des tumeurs carcinoïdes gastriques découvertes après un traitement prolongé. À l’heure actuelle, l’oméprazole est approuvé pour une utilisation clinique de courte durée. C’est un agent efficace dans le traitement de l’ulcère gastro-duodénal et dans l’oesophagite par reflux gastro-oesophagien. L’oméprazole inhibe le système mono-oxygénase microsomal hépatique (P-450) et peut prolonger la demi-vie plasmatique des médicaments métabolisés par cette voie.

Il existe une autre méthode de traitement de l’ulcère gastro-duodénal. Fondée sur des mécanismes physiopathologiques différents, elle consiste à recourir à des médicaments intensifiant la protection de la muqueuse. Au Royaume-Uni, on emploie des composés de bismuth colloïdal (p. ex. dicitrate bismuthate tripotassique [De Nol®]) pour traiter l’ulcère gastro-duodénal. Pendant de nombreuses années, on s’est aussi servi d’extraits de réglisse, mais l’agent actif, le carbénoxolone, est malheureusement associé avec des effets indésirables importants semblables à ceux de l’aldostérone, et ce genre de médicament n’a pas conquis droit de cité. Nous avons déjà examiné la possibilité d’employer les prostaglandines pour traiter les ulcères gastriques et duodénaux; les études cliniques actuelles ont révélé que les prostaglandines E₂ méthylées prises par voie orale peuvent se montrer aussi efficaces que les antagonistes des récepteurs H₂ pour cicatriser rapidement les ulcères gastro-duodénaux.

Il est probable qu’à l’avenir les prostaglandines deviendront le médicament de choix dans le traitement de la gastrite et de l’ulcère gastrique. Comme leurs effets indésirables sont peu nombreux, elles pourront, avec le temps, remplacer les antagonistes des récepteurs H₂ ou le sucralfate dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux. On évite généralement d’administrer des anticholinergiques, en raison de leurs effets secondaires fréquents, sauf aux patients qui éprouvent des douleurs nocturnes en dépit de l’administration de doses maximales d’antagonistes des récepteurs H₂. Quant aux patients atteints d’un ulcère gastro-duodénal qui souffrent de dépression manifeste ou masquée, un antidépresseur peut améliorer leur état; il a en effet été démontré que la trimipramine accélère la cicatrisation de l’ulcère.

Quelles seraient les recommandations thérapeutiques appropriées? Le pourcentage de patients dont l’ulcère cicatrise après six semaines de traitement est comparable peu importe l’agent utilisé, que ce soit la cimétidine, la ranitidine, le sucralfate ou les prostaglandines. Les recommandations doivent donc porter sur d’autres facteurs dont la commodité de l’agent thérapeutique, ses effets indésirables, le coût et la persistance de la cicatrisation. Les antiacides liquides ne sont pas pratiques et les patients suivent mal les directives du traitement. Les anticholinergiques entraînent souvent des effets indésirables, et les personnes âgées ou celles qui prennent plusieurs médicaments doivent éviter de prendre de la cimétidine. La dose thérapeutique de chacun de ces agents, c’est-à-dire la dose nécessaire pour obtenir la cicatrisation de l’ulcère, est comparable et le traitement coûte cher (environ 60 $ pour la cicatrisation d’un ulcère).

L’évolution naturelle de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale comporte des récidives. Une fois l’ulcère cicatrisé, il y a 75 % de risque qu’il réapparaisse dans les 12 mois; 50 % des ulcères seront symptomatiques tandis que 25 % seront asymptomatiques. Si, comme traitement d’entretien, les malades prennent de faibles doses d’antagoniste des récepteurs H₂, seulement 25 % d’entre eux subiront une récidive ulcéreuse dans les 12 mois. Le traitement d’entretien n’est généralement pas accepté, ni conseillé par les praticiens. De manière générale, on peut toutefois dire que le traitement d’entretien est recommandé pour le patient souffrant d’une maladie ulcéreuse grave, aggressive et rédicivante.

Le rôle de Helicobacter pylori dans la récurrence des ulcères a été récemment étudié. Helicobacter pylori est particulièrement associé avec la gastrite de l’antre observée chez 95 % des patients atteints d’ulcères duodénaux. L’antibiothérapie peut éliminer la récurrence des ulcères (voir la section 8.2.3) en supprimant l’infection à Helicobacter pylori associée avec les ulcères duodénaux.

Si l’ulcère ne se cicatrise pas à la suite d’un traitement médical, on peut envisager diverses explications : le patient a pris des doses de médicament insuffisantes pendant une période trop courte ou il n’a pas pris le médicament de la façon indiquée. Par exemple, un antiacide doit être pris de une à trois heures après les repas, le sucralfate, une heure avant les repas et un antagoniste des récepteurs H₂ , aux repas; il faut de plus éviter de prendre en concomitance un antisécrétoire et un antiacide. Il faut aussi tenir compte de la possibilité de malabsorption du médicament. Un ulcère qui se complique d’une pénétration ou d’une pancréatite peut être associé avec des symptômes persistants. Il se peut que les facteurs environnementaux qui ont entraîné la formation de l’ulcère empêchent la cicatrisation, s’ils se perpétuent. On peut remettre en question la justesse du diagnostic; pour cette raison, il est généralement recommandé de demander une endoscopie afin de confirmer le diagnostic de l’ulcère gastro-duodénal. Enfin, une infection concomitante de l’estomac ou du duodénum à Helicobacter pylori peut être la cause de la résistance d’un ulcère (voir la section 8.2.3).

Il peut toutefois y avoir une autre cause à l’échec du traitement médical et à l’absence de cicatrisation de l’ulcère : c’est la présence d’un état hypersécrétoire, probablement dû à une hypergastrinémie. L’apparition d’une hyperplasie des cellules G chez les personnes souffrant d’ulcères duodénaux demeure un sujet controversé. De toute évidence, une faible proportion d’ulcéreux accusent un état hypersécrétoire causé par un gastrinome, ce qui aboutit à une hypergastrinémie basale ou à une hypergastrinémie après stimulation, voire aux deux à la fois. Parmi les autres facteurs menant à une hypergastrinémie basale se trouvent la rétention antrale, l’obstruction du pylore, l’anémie pernicieuse, l’hypercalcémie, l’insuffisance rénale, la résection massive de l’intestin grêle et les anastomoses porto-caves (tableau 5). Les personnes qui souffrent d’anémie pernicieuse ne font pas d’ulcère gastro-duodénal, car elles manquent de cellules pariétales. Cependant, les autres troubles associés avec une hypergastrinémie basale peuvent aussi être liés à une hyperchlorhydrie et à l’ulcère gastro-duodénal. On n’a pas encore établi si l’hypergastrinémie peut aussi se produire chez les sujets atteints de diabète sucré ou de polyarthrite rhumatoïde.

Pour les complications de l’ulcère telles que l’hémorragie, l’obstruction, la perforation ou les cas rebelles au traitement médicamenteux, il faut recourir à la chirurgie. L’unanimité n’est pas faite sur l’acte chirurgical de choix mais, en général, il est conseillé de pratiquer une forme ou l’autre de vagotomie (tronculaire, sélective ou acidofundique) ainsi qu’un drainage (pyloroplastie ou antrectomie).

En général, la vagotomie est combinée avec un drainage gastrique (pyloro-plastie / gastro-entérostomie) ou à une résection gastrique, voire ces deux interventions à la fois afin d’éviter la stase gastrique (figure 7). Trois formes de vagotomie se pratiquent actuellement : la vagotomie tronculaire, sélective ou acidofundique. Une anastomose Billroth I ou Billroth II peut aussi se faire, en particulier lorsqu’on procède à une résection de l’antre ou d’une portion plus étendue du corps de l’estomac. Le recours à un procédé de drainage s’impose pour éviter l’atonie résultant de la vagotomie et le retard de la vidange gastrique associé.

TABLEAU 5. Causes d’hypergastrinémie

Accompagnée d’une hypersécrétion d’acide
Gastrinome
Rétention antrale isolée
Hyperplasie des cellules G de l’antre
Résection massive de l’intestin grêle
Sténose pyloro-duodénale
Hyperparathyroïdie

Accompagnée d’une sécrétion variable d’acide
Hyperthyroïdie
Insuffisance rénale chronique
Phéochromocytome

Accompagnée d’une hyposécrétion d’acide
Gastrite atrophique
Anémie pernicieuse
Cancer de l’estomac
Séquelle d’une vagotomie ou d’une pyloroplastie

Le syndrome de Zollinger-Ellison (Z-E) se caractérise par l’existence d’un adénome ou d’un adénocarcinome du pancréas ou du duodénum qui sécrète de la gastrine de façon autonome. Les patients présentent une grave maladie ulcéreuse aiguë ou récidivante; les ulcères siègent souvent à des endroits inhabituels et s’accompagnent de diarrhée. Le syndrome de Zollinger-Ellison se distingue de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale par une hypergastrinémie à jeun confirmée. Il existe plusieurs causes à l’hypergastrinémie à jeun (gastrite, vagotomie et pyloroplastie, malabsorption par résection intestinale étendue [syndrome de l’intestin court], polyarthrite rhumatoïde, rétention antrale, hyperplasie des cellules G), mais seules deux affections, la gastrite atrophique et l’insuffisance rénale, sont associées avec une gastrinémie correspondant à plusieurs fois la limite supérieure de la normale. Cependant, chez un sujet atteint de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale et accusant une hypergastrinémie, il importe d’écarter la possibilité d’un syndrome de Zollinger-Ellison. L’analyse de la sécrétion gastrique peut être utile : la découverte d’une augmentation spectaculaire du débit acide basal comparativement à une élévation modeste du débit acide maximal après stimulation (c’est-à-dire BAO/MAO supérieur à 0,6) est évocatrice de ce syndrome. L’ingestion d’un repas à base de protéines double normalement la concentration de gastrine mesurée avant le repas. Une réponse exagérée s’observe dans l’hyperplasie des cellules G plutôt que dans le syndrome du gastrinome. La perfusion de calcium par voie intraveineuse entraîne une élévation de la concentration de gastrine chez les individus sains, mais une exagération de cette réponse chez les personnes atteintes du syndrome de Zollinger-Ellison. Toutefois, l’épreuve diagnostique la plus utile demeure la perfusion de sécrétine. Chez les individus sains ou chez ceux qui présentent une hyperplasie des cellules G, l’injection de sécrétine cause une chute rapide des concentrations plasmatiques de gastrine, tandis que chez les porteurs du syndrome de Zollinger-Ellison, la concentration de gastrine augmente en réponse à la sécrétine.

Le syndrome de Zollinger-Ellison prend origine dans un gastrinome, tumeur du pancréas. Il peut s’agir d’une tumeur circonscrite ou diffuse. L’existence d’hypergastrinémie conduit à l’hypersécrétion, et le débit acide maximal peut augmenter. Les principales anomalies sont l’hypergastrinémie basale et une élévation marquée du débit acide basal. Le patient présentera une maladie ulcéreuse gastro-duodénale en évolution, avec des ulcères siégeant dans des endroits inhabituels ou encore avec ulcères multiples que le traitement médical ne réussit pas à cicatriser. L’hypertrophie des plis gastriques sur les clichés radiologiques et la diarrhée peuvent constituer des caractéristiques importantes (voir la section 6.5). La présence d’un gastrinome doit être suspectée à partir des antécédents du patient et confirmée par des épreuves de provocation. Un repas de protéines augmente la concentration sérique de gastrine chez les patients qui présentent une hyperplasie des cellules G; la perfusion de calcium entraîne une élévation marquée de la concentration de gastrine chez les porteurs d’un gastrinome et produit un effet moindre chez les individus sains et chez les patients accusant une hyperplasie des cellules G. La meilleure épreuve pour diagnostiquer un gastrinome est une épreuve à la sécrétine dans laquelle la concentration basale de gastrine augmente de façon spectaculaire, alors qu’elle diminue après la perfusion de sécrétine chez les individus qui présentent une hyperplasie des cellules G ou dont l’estomac est normal. Une tomodensitométrie ou une angiographie peuvent s’avérer utiles pour déceler le gastrinome, bien que ces tumeurs soient souvent petites et difficiles à trouver. Une laparotomie s’impose pour confirmer la présence d’une tumeur localisée. Comme la moitié de ces tumeurs sont malignes, il vaut la peine de procéder à une intervention chirurgicale, dans l’espoir que l’ablation de la tumeur entraînera la guérison.

Si une dose élevée d’anti-H₂ ne suffit pas à soulager la douleur du patient, on peut lui faire prendre des anticholinergiques au coucher. La vagotomie acidofundique est présentement à l’essai, mais elle n’est pas encore un traitement accepté.