La fibrose kystique du pancréas, ou mucoviscidose, n’est plus uniquement considérée comme une maladie infantile. Elle est la maladie génétique potentiellement mortelle la plus courante chez les Blancs. Son incidence varie selon les régions mais, dans l’ensemble, elle est d’environ 1 pour 2 500 naissances vivantes chez les Blancs. Elle est transmise selon le mode récessif autosomique. La fibrose kystique est aussi la cause la plus fréquente d’affection pulmonaire chronique et d’insuffisance pancréatique chez les moins de 20 ans.

Au cours de la dernière décennie, l’anomalie biochimique fondamentale de la fibrose kystique a été déterminée. Le gène a été cloné et plus de 300 allèles ont été découverts. Le produit génique est le régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique. Ce régulateur, principal système de transport du chlorure, est défectueux chez les sujets atteints de fibrose kystique. Il est synthétisé dans les cellules épithéliales, puis acheminé à la membrane apicale des cellules épithéliales du canal pancréatique proximal. Sa principale fonction consiste à agir comme canal Cl^– activé par une phosphorylation dont la médiation est assurée par l’AMP cyclique, ce qui permet la sécrétion des ions chlorure dans le canal pancréatique ou à l’extérieur de l’organisme. Outre le régulateur de la conductance transmembranaire de la  fibrose kystique, ces cellules contiennent des échangeurs Cl^–/HCO₃^– qui sont responsables de la sécrétion de bicarbonate et qui dépendent du chlorure luminal, lequel est fourni par le canal à chlorure activé par l’AMPc. Ainsi, dans la fibrose kystique, la détérioration de la sécrétion de chlorure entraîne une diminution de la production de bicarbonate, et finalement une incapacité à hydrater et à alcaliniser adéquatement les sécrétions protéiques concentrées des cellules acineuses. Ce matériel de nature protéique devient épais et obstrue les canaux; il en résulte la destruction des cellules acineuses, la fibrose et la malabsorption. La réduction de la sécrétion de bicarbonate se traduit aussi par une incapacité à neutraliser l’acide duodénal, d’où une plus grande malabsorption puisque l’activité de la lipase s’en trouve réduite et que la biodisponibilité du supplément enzymatique à délitement entérique est altérée.

Le tableau classique d’un enfant sous-alimenté de façon chronique et atteint d’une affection pulmonaire évolutive et d’une dysfonction pancréatique aboutissant à une mort précoce constitue une schématisation extrême. La fibrose kystique devrait présentement être considérée comme un syndrome comportant une gamme de manifestations hétérogènes, y compris des dysfonctions ou des lésions organiques plus ou moins marquées. Dans la plupart des cas, l’affection pulmonaire et ses complications dominent encore le tableau clinique et constituent les principaux déterminants de la morbidité et de la mortalité globales. Jusque dans 20 % des cas, le diagnostic n’est établi qu’après l’âge de 15 ans à cause du caractère atypique des symptômes (p. ex. sinusite récurrente, polypes nasaux, bronchite chronique, douleur abdominale récurrente, selles molles et nauséabondes, cirrhose et stérilité).

L’avènement d’une physiothérapie énergique, d’antibiotiques plus efficaces, d’extraits pancréatiques améliorés et de soins continus dans les cliniques spécialisées pour le traitement de la fibrose kystique ont permis d’obtenir une survie médiane d’au moins 18 ans. De fait, dans de nombreuses cliniques, la moitié des patients atteignent l’âge de 26 ans, et jusqu’à 90 % des patients survivent plus de 18 ans après que le diagnostic a été posé. La longévité accrue se traduit par des complications gastro-intestinales plus fréquentes.

Des anomalies ont été décelées au niveau des glycoprotéines, de la sécrétion de mucus, des protéases circulantes et des mécanismes de transport cellulaire. Des maladies du foie et des voies biliaires peuvent survenir chez les personnes atteintes de fibrose kystique. La fréquence de cirrhose biliaire atteint 14 % au cours de la deuxième décennie de vie chez les sujets qui présentent une insuffisance pancréatique. Une atteinte hépatique subclinique, qui se manifeste par des anomalies biochimiques ou échographiques du foie, est fréquente chez ces personnes. Les pertes considérables de sodium et de     chlorure par transpiration au cours des périodes de chaleur estivale peuvent entraîner une déplétion sodique, une déshydratation, un collapsus cardiovasculaire et la mort. Du mucus anormalement épais est sécrété, obstrue les canalicules et les tubules, et cause des lésions aux divers organes, ce qui entraîne une pneumopathie obstructive chronique, une insuffisance pancréatique, une fibrose hépatique et une obstruction intestinale. Dans l’intestin grêle, des concrétions acidophiles dilatent les glandes de la muqueuse et de la sous-muqueuse. La stéatorrhée et la perte protéique entérale résultent de l’insuffisance pancréatique exocrine, du pH duodénal peu élevé et peut-être aussi de la détérioration de l’absorption des acides gras. Ces patients doivent recevoir des suppléments de vitamines liposolubles A, D, E et K.

La fibrose kystique s’accompagne couramment de douleur abdominale qui peut être associée avec la stéatorrhée, la constipation, un équivalent d’iléus méconial, une intussusception, une cholélithiase, un ulcère duodénal ou une pancréatite. Contrairement aux nourrissons et aux enfants, les adultes sont moins affectés par la malabsorption, mais un interrogatoire méticuleux peut révéler qu’ils ont des crampes, de la flatulence et des selles fréquentes, graisseuses, nauséabondes et volumineuses.

Chez l’adulte, la fibrose kystique comporte de nombreuses complications non pulmonaires (tableau 8). La majorité des patients ont une taille et un poids inférieurs à la moyenne pour leur âge et leur sexe. Même si, à l’âge adulte, leur état nutritionnel décline progressivement, les patients ne sont pas tous sous-alimentés au moment du diagnostic. Au début de l’âge adulte, environ 10 % des patients sont au-dessus du 90^e percentile et certains sont même obèses.

Chez les patients atteints de fibrose kystique, les analyses biochimiques indiquent aussi une carence en acides gras essentiels. L’administration orale d’un monoglycéride d’acide linoléique ou l’administration de la nutrition parentérale totale permettent d’améliorer la situation.

Une carence en acides gras essentiels est associée avec une altération de l’oxygénation intracellulaire, une baisse de la fluidité membraneuse et une détérioration des mécanismes de transport. L’avantage de traiter et de prévenir une carence en acides gras essentiels n’a cependant pas encore été établi.

En plus de la carence en acides gras essentiels et en énergie, la carence en vitamines liposolubles chez les sujets atteints de fibrose kystique constitue un troisième problème d’importance. Même avec l’administration d’un supplément standard de 4000 UI de vitamine A par jour, les taux sériques de vitamine A, d’ a₂ -microglobuline et de carotène peuvent demeurer bas. Environ 25 % des patients présentent des signes de carence en vitamine D.

Le traitement de l’insuffisance pancréatique chez l’adulte atteint de fibrose kystique est semblable au traitement de l’insuffisance pancréatique attribuable à d’autres affections. Environ la moitié des adultes atteints de fibrose kystique présentent une certaine intolérance au glucose. L’insuline permet de maîtriser facilement le diabète sucré et, comme les taux de glucagon sont bas, l’acidocétose est extrêmement rare. La dysfonction des cellules des îlots pancréatiques serait attribuable à une destruction des îlots imputable à la fibrose kystique.

L’iléus méconial s’observe chez environ 10 % des nouveau-nés atteints de fibrose kystique et il est principalement lié à la sécrétion d’une substance mucineuse anormale (une glycoprotéine) par les glandes intestinales. Les enfants, les adolescents et les adultes présentent ce qu’on appelle un équivalent d’iléus méconial; il se caractérise par des obstructions intestinales répétées. De façon typique, cet état est associé avec des coliques, une masse palpable au niveau du quadrant inférieur droit et des signes d’obstruction mécanique. La constipation est considérée comme une forme bénigne de la maladie, mais elle doit être distinguée de l’intussusception qui survient chez un petit nombre de patients atteints de fibrose kystique. Il existe généralement des antécédents de cause déclenchante, comme l’immobilisation, l’emploi d’agents antidiarrhéiques, des excès alimentaires, ou une diminution ou un arrêt brusque d’enzymothérapie orale.

Les symptômes permettent de soupçonner l’équivalent de l’iléus méconial. Les clichés simples de l’abdomen peuvent montrer un côlon vide avec une substance granuleuse formant des bulles dans le segment proximal et une distension iléale avec niveaux hydro-aériques. Il faut confirmer le diagnostic en pratiquant tôt un lavement avec du Gastrografin^® puisqu’il existe un taux élevé de mortalité associé avec une telle affection et qu’il faut écarter la possibilité d’une intussusception. L’aspiration naso-gastrique et le rétablissement du déséquilibre électrolytique permettent d’éliminer l’obstruction dans 80 % des cas. Une chirurgie décompressive peut s’avérer nécessaire si le traitement médical échoue.

La pancréatite est relativement rare chez les patients atteints de fibrose kystique, mais elle tend à survenir chez les patients (environ 15 %) dont la fonction pancréatique était initialement normale. La physiopathologie de la pancréatite semble liée à la précipitation des sécrétions anormales dans les tubules et aux lésions subséquentes. L’alcool et une affection des voies biliaires constituent d’autres causes possibles de la pancréatite chez ces patients.

On pourrait s’attendre à une fréquence accrue d’ulcères duodénaux chez les sujets atteints de fibrose kystique à cause de la perte de bicarbonate pancréatique qui sert de tampon, mais en réalité, les ulcères duodénaux sont rares.

Les patients dont l’insuffisance pancréatique n’est pas traitée présentent couramment une malabsorption marquée des acides biliaires dans l’iléon terminal et une élimination massive de ceux-ci dans les selles. Il s’ensuit que la circulation entéro-hépatique normale des acides biliaires est interrompue. La cause de cette interruption est inconnue, mais serait probablement reliée à la stéatorrhée, les acides biliaires se liant aux graisses, aux fibres et aux autres substances non digérées présentes dans la lumière intestinale. À la suite de la perte excessive des acides biliaires dans les selles, il se produit une baisse du « pool des acides biliaires » et une saturation de la bile par le cholestérol. Jusqu’à 60 % des adolescents et des adultes atteints de fibrose kystique présentent des anomalies de la vésicule biliaire (p. ex. cholélithiase, non-visualisation, microvésicule et problèmes marginaux de remplissage ou cloisonnements). Les anomalies de la vésicule biliaire et les douleurs abdominales chez ces patients sont fréquentes, mais il n’y a pas forcément une relation de cause à effet entre la cholélithiase ou les anomalies de la vésicule biliaire et les symptômes cliniques. Il importe d’évaluer les risques d’une intervention chirurgicale par rapport aux risques inhérents à un traitement non chirurgical. La structure et la fonction de la vésicule peuvent être évaluées par échographie et par cholécystographie orale.

Le traitement de l’insuffisance pancréatique par enzymothérapie orale  diminuera la perte des acides biliaires, corrigeant ainsi la nature lithogène de la bile. Cependant, le rapport anormal glycine / taurine et la prépondérance de l’acide cholique et de l’acide chénodésoxycholique persistent malgré le traitement enzymatique supplétif. Le traitement par l’acide ursodésoxycholique demeure expérimental.

Les affections hépatiques sont de plus en plus fréquentes chez les patients atteints de fibrose kystique puisqu’ils vivent maintenant plus vieux. Le trouble hépatique le plus courant est la stéatose causée par une baisse des taux de lipoprotéines circulantes et par une diminution de la clairance des triglycérides hépatiques. Les autres troubles hépatiques comprennent des changements portaux non spécifiques, une quantité excessive de mucus dans les canaux biliaires, une légère prolifération des canaux et une cirrhose biliaire en foyer. Un petit nombre de ces patients présenteront une cirrhose biliaire atrophique dont l’évolution restera cliniquement asymptomatique jusqu’à ce que survienne l’hypertension portale accompagnée des manifestations classiques de l’ascite, d’hypersplénisme ou d’hémorragie variqueuse. La décompensation hépatique et l’encéphalopathie porto-cave sont extrêmement rares à cause de l’intégrité relative du parenchyme hépatique et de la nature en foyer de la maladie. Le seul indice clinique est l’apparition d’un foie nodulaire ferme, alors que les épreuves biochimiques de la fonction hépatique demeurent relativement normales. Les résultats des anastomoses porto-caves thérapeutiques sont encourageants et l’on n’observe pas l’apparition d’encéphalopathie hépatique.

Le diagnostic de la fibrose kystique classique chez le nourrisson et l’enfant est facile, mais il est plus difficile chez l’adulte ou dans les cas mineurs ou atypiques. Il repose sur l’épreuve de la sueur qui mesure les taux de chlorure par iontophorèse après stimulation par la pilocarpine. Cette épreuve devrait être faite à deux occasions différentes avec un échantillon d’au moins 100 mg de sueur. En pratique, des taux de chlorure continuellement supérieurs à 60 mEq/L confirment le diagnostic; de tels taux ne se retrouvent dans aucune autre affection pulmonaire ou gastro-intestinale chronique. Cependant, les concentrations de chlorure dans la sueur peuvent à l’occasion atteindre 60 mEq/L ou plus dans certaines autres maladies, dont l’insuffisance surrénale non traitée, le diabète insipide néphrogène héréditaire, l’hypothyroïdie et diverses mucopolysaccharidoses héréditaires.

L’épreuve de la sueur doit être pratiquée chez les nourrissons et les enfants présentant une affection pulmonaire chronique, un iléus méconial, de la stéatorrhée, un prolapsus rectal, un retard du développement, une insolation, une pansinusite, et chez les frères et soeurs des sujets atteints de fibrose kystique. De plus, un dépistage doit être fait chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes qui souffrent d’une affection hépatique chronique quelconque, d’une cirrhose nodulaire postnécrotique ou infantile, d’une aspermie ou de malabsorption, ou encore qui présentent depuis longtemps des malaises digestifs.

Chez les patients atteints de fibrose kystique accompagnée d’insuffisance pancréatique, le traitement consiste essentiellement en une enzymothérapie supplétive. Il est recommandé de sélectionner des comprimés à délitement entérique puisque les enzymes sont inactivées par l’acide gastrique. Ces enzymes peuvent aussi être administrées en concomitance avec un inhibiteur des récepteurs H₂ . Au moins 30 000 unités de lipase USP doivent être administrées avec les aliments. L’hyperuricurie peut survenir chez ces patients, étant donné la forte teneur en purine de la préparation enzymatique. Elle peut être corrigée par une réduction de la dose.