Il importe, sur le plan clinique, de distinguer l’hyperbilirubinémie congénitale d’autres formes plus graves de maladies hépatobiliaires, comme l’hyperbilirubinémie congénitale conjuguée ou les affections hépatobiliaires. Si l’on excepte le syndrome de Crigler-Najjar, l’hyperbilirubinémie congénitale ne compromet ni la qualité ni l’espérance de vie des sujets atteints. Dans l’hyperbilirubinémie familiale, les tests habituels de la fonction hépatique demeurent normaux, de même que l’histologie du foie (sauf pour l’accumulation de pigment qui caractérise le syndrome de Dubin-Johnson). À part la cholémie de Gilbert, ces syndromes sont rares et se divisent en deux groupes, selon le type d’hyperbilirubinémie sérique.

3.1.1 CHOLÉMIE DE GILBERT

La cholémie de Gilbert est le syndrome congénital d’hyperbilirubinémie le plus commun. Elle touche environ 5 % des personnes de race blanche et se transmettrait selon le mode autosomique dominant. Sa pathogenèse est liée à une déficience partielle de l’UDP-glucuronyl-transférase hépatique, l’enzyme responsable de la glucuronidation de la bilirubine. Elle s’accompagne parfois d’une réduction de la captation de la bilirubine par les hépatocytes, ainsi que le montrent certaines substances diagnostiques (bromesulfonephtaléine, vert d’indocyanine) et des médicaments (tolbutamide). La cholémie est habituellement décelée chez les adolescents ou les jeunes adultes, le plus souvent de sexe masculin; il est possible que la testostérone inhibe l’activité de l’UDP-glucuronyl-transférase d’une part, et que l’oestrogène et la progestérone la stimulent d’autre part, ce qui pourrait expliquer cette observation. Elle se manifeste par des symptômes variés et non spécifiques (fatigue, nausées, gêne abdominale vague). Elle peut s’accompagner d’un ictère scléral sporadique. Autrement, l’examen physique est normal. Les tests de la fonction hépatique et l’hémogramme (pour éliminer l’hémolyse) sont normaux, à l’exception de la bilirubinémie non conjuguée qui se situe entre 20 et 100 m mol/L et de la bilirubinémie conjuguée qu’il est souvent impossible de déceler. Il existe des tests diagnostiques, mais leur emploi est en général inutile : un jeûne de deux jours ou l’administration intraveineuse d’acide nicotinique provoquent une augmentation considérable de la bilirubine sérique non conjuguée, tandis que le phénobarbital la réduit de beaucoup. Aucun traitement n’est requis et le pronostic est excellent.

3.1.2 SYNDROME DE CRIGLER-NAJJAR

Ce syndrome existe sous deux types. Le type I, très rare et grave, se caractérise par une hyperbilirubinémie non conjuguée dont le taux peut s’élever à plus de 400 à 500 m mol/L. Il est dû à un déficit absolu d’UDP-glucuronyl-transférase. L’ictère apparaît presque aussitôt après la naissance et peut aboutir au kernictère qui se complique d’une atteinte neurologique et de retard mental. Le kernictère porte atteinte aux noyaux gris centraux et au cortex cérébral parce que la bilirubine non conjuguée peut traverser la barrière hémato-encéphalique immature du nourrisson. Le syndrome, héréditaire, se transmet selon le mode autosomique récessif et la consanguinité fait souvent partie des antécédents familiaux. Le phénobarbital ne réussit pas à déclencher l’activité de l’UDP-glucuronyl-transférase. La mort survient à brève échéance. La transplantation hépatique semble représenter le traitement de choix.

Le syndrome de Crigler-Najjar de type II est une affection beaucoup moins maligne où l’hyperbilirubinémie non conjuguée ne dépasse pas 400 m mol/L. Le kernictère est rare (sauf en cas de jeûne prolongé, alors que la bilirubinémie peut augmenter). L’activité de l’UDP-glucuronyl-transférase est très faible, voire indécelable, mais l’administration de phénobarbital réduit la bilirubinémie. Il semble que le phénobarbital puisse produire cette enzyme, même si le taux de celle-ci est très bas. Le pronostic est excellent malgré une hyperbilirubinémie non conjuguée persistant toute la vie.

Deux affections caractérisées par l’hyperbilirubinémie conjuguée sans cholestase ont été décrites. Elles se transmettent toutes deux selon le mode autosomique récessif. Elles sont rares et résulteraient d’anomalies spécifiques dans l’excrétion hépatobiliaire de la bilirubine. Elles sont bénignes et un diagnostic juste peut rassurer le patient. Les taux de bilirubine plasmatique se situent d’ordinaire entre 35 et 85 m mol/L, mais ils peuvent s’élever jusqu’à 400 m mol/L. Ils augmentent parfois encore plus en présence d’une infection intercurrente ou d’une grossesse, ou à l’emploi de contraceptifs oraux. Il n’y a pas de prurit et les taux sériques d’acides biliaires sont normaux de même que les résultats des épreuves biochimiques courantes de la fonction hépatique, à l’exception de la bilirubinémie. La bilirubinurie est également présente. Ces deux syndromes ne requièrent pas de traitement.

Des caractéristiques distinctives permettent d’établir un diagnostic différentiel.

3.2.1 SYNDROME DE DUBIN-JOHNSON

Le syndrome de Dubin-Johnson s’associe avec un foie noir, résultat de l’accumulation d’un pigment rappelant la mélanine dans les lysosomes (lipofuscine). Aussi, la visualisation de la vésicule biliaire au cours de la cholécystographie orale est retardée, sinon impossible. L’excrétion urinaire de la coproporphyrine totale est normale tandis que la proportion de l’isomère I est plus élevée que chez les témoins normaux (plus de 80 %). Enfin, le test de la bromesulfonephtaléine (BSP) est normal dans sa phase initiale, mais, à 90 minutes, une hausse secondaire de la concentration plasmatique de la BSP survient à cause d’un reflux de la BSP de l’hépatocyte au plasma. (À cause de sa toxicité potentielle, le BSP n’est presque plus utilisé en pratique courante.)

3.2.2 SYNDROME DE ROTOR

Dans ce syndrome, l’apparence et l’histologie du foie sont normales, et la cholécystographie orale permet de voir la vésicule biliaire. L’excrétion de la coproporphyrine totale est supérieure à la normale comme dans les autres affections hépatobiliaires et la proportion de l’isomère I est plus petite (moins de 80 %) que dans le syndrome de Dubin-Johnson. La clairance plasmatique de la BSP injectée est ralentie; il n’y a pas d’élévation secondaire.