La cholestase correspond à un arrêt de l’écoulement de la bile. Elle peut avoir pour cause de nombreuses atteintes des voies biliaires, depuis les cellules hépatiques jusqu’à l’ampoule de Vater. À des fins cliniques, il est plus simple de distinguer entre cholestase intra- et extrahépatique ( tableau 11 ).

La toxicité médicamenteuse représente la principale cause de la cholestase d’origine cellulaire. La lésion est prévisible, par exemple après un traitement par les contraceptifs oraux, ou imprévisible, comme dans la plupart des réactions idiopathiques aux médicaments. (Cependant, à mesure que les mécanismes intracellulaires sont mieux compris, par exemple le caractère polymorphique des enzymes qui métabolisent les médicaments, moins de réactions seront jugées imprévisibles.) D’un point de vue histologique et clinique, la cholestase médicamenteuse est considérée comme non septique ou inflammatoire.

La septicémie s’associe souvent avec la cholestase. On a montré que les endotoxines avaient un effet sur les fonctions intracellulaire et canaliculaire. Si la septicémie complique la cirrhose, la cholestase est beaucoup plus marquée.

La plupart des hépatopathies aiguës et chroniques provoquent de la cholestase en entravant les mécanismes de transport intracellulaire ou en altérant les petits conduits biliaires interlobulaires. La lésion des petits conduits biliaires n’est pas du tout inhabituelle dans l’hépatite aiguë ou chronique, en particulier dans l’hépatite C. La cholestase caractérise aussi la rechute de l’hépatite A, sans toutefois avoir une importance particulière.

Nombre de maladies hépatiques chroniques ont comme cibles particulières les voies biliaires intra-hépatiques et parfois extrahépatiques. Les hépatopathies associées avec un nombre réduit de conduits biliaires sont nombreuses. Les exemples les mieux connus sont la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante primitive. Parmi les autres atteintes qui détruisent les voies biliaires se trouvent les réactions médicamenteuses chroniques, le rejet chronique, la réaction du greffon contre l’hôte et la cholangite septique chronique.

Chez l’enfant, le petit nombre de canaux biliaires peut traduire un syndrome (syndrome d’Alagille) ou non (p. ex. après une infection virale, une cirrhose biliaire primitive). La cirrhose biliaire primitive est souvent confondue avec une hépatite auto-immune chez l’enfant, étant donné qu’une cholestase patente peut être absente. Par ailleurs, la fibrose kystique peut provoquer une cirrhose biliaire en foyer, en raison de la présence de bile épaisse dans les canaux.

De nombreuses atteintes infiltrantes peuvent occasionner une hépatopathie en général anictérique associée avec des manifestations biochimiques de cholestase, tels la sarcoïdose, les lymphomes, les infiltrations amyloïdes et les granulomes de toute étiologie.

La cholestase récurrente bénigne est une affection très rare dont le mécanisme demeure tout à fait obscur. Par ailleurs, quelques maladies congénitales rares, souvent associées avec une sécrétion d’acides biliaires anormaux, provoquent chez le nourrisson une cholestase chronique grave. Chez l’enfant, la nutrition parentérale totale est une cause bien établie de cholestase, que l’on croit due au fait que le contenu en acides aminés interrompt l’absorption d’acides biliaires par le foie.

Les obstructions des voies biliaires principales sont généralement dues aux lithiases, aux sténoses ou aux tumeurs. Le sida a pour sa part engendré ses propres formes de troubles cholestatiques, les cholangites virales, fongiques et à protozoaires. Parmi les tumeurs malignes qui causent de l’obstruction biliaire se trouvent maintenant le sarcome de Kaposi et le lymphome, en plus des carcinomes plus courants des voies biliaires et du pancréas.

9.3.1 DIAGNOSTIC

L’appellation la plus juste de cette maladie est cholangite destructive chronique non suppurative. Elle s’observe surtout chez les femmes d’âge mûr et s’associe souvent avec des phénomènes auto-immuns extrahépatiques (acidose tubulaire rénale, vitiligo, thyroïdite, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome CREST, arthrite rhumatoïde et, plus rarement, glomérulonéphrite et angiite). On peut donc présumer que la cirrhose biliaire primitive est aussi une maladie auto-immune, bien que l’antigène causal ne soit toujours pas isolé.

Le diagnostic est rarement posé à la première consultation parce que le tiers ou plus des patients sont asymptomatiques. Le bilan biochimique est typiquement cholestatique : élévation de la phosphatase alcaline, de la GGT et de la 5'-NT, avec hausse légère des aminotransférases. Une augmentation de la bilirubine reflète une évolution symptomatique progressive dont le pronostic est sombre. Le symptôme le plus courant de cette atteinte est la fatigue, difficile à définir et pourtant très pénible pour le patient. Les autres manifestations incluent le prurit, les xanthélasmas et, plus tard, l’ascite, l’ictère et une encéphalopathie. L’hypertension portale survient au début de la maladie, puisqu’elle est présinusoïdale de nature. L’hémorragie variqueuse peut donc se révéler un symptôme clinique. De nombreux patients atteints de cirrhose biliaire primitive présentent d’abord des manifestations non hépatiques, dont les plus fréquentes sont la maladie de Raynaud, l’ostéoporose, le syndrome de Gougerot-Sjögren et la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont reçu un diagnostic erroné de syndrome de fatigue chronique.

Les caractéristiques diagnostiques de la cirrhose biliaire primitive comprennent un profil d’enzymes hépatiques cholestatique, une élévation du cholestérol sérique et des IgM sériques, et un résultat positif à l’épreuve des anticorps antimitochondriaux. Si tous ces signes sont présents, une biopsie du foie n’est pas essentielle. La biopsie donne lieu à un taux d’erreur d’échantillonnage élevé et les quatre « stades » peuvent être observés dans un spécimen ( tableau 12 ).

9.3.2 TRAITEMENT

Le traitement de la cirrhose biliaire primitive sera symptomatique, préventif et spécifique.

Il n’y a rien à faire contre la fatigue, mais une oreille sympathique et compréhensive peut toujours aider. Pour maîtriser le prurit, il y a lieu d’administrer de la cholestyramine, une résine échangeuse d’anions. Cependant, comme ce médicament a des effets secondaires chez de nombreux patients, il est indiqué d’essayer plutôt la rifampine, à raison de 150 mg 2 ou 3 f.p.j. Les rayons ultraviolets atténuent aussi ce symptôme qui est donc moins marqué l’été. En hiver, des vacances au soleil peuvent aider.

À part l’ostéoporose, les complications de la cholestase prolongée peuvent être prévenues. Après que l’hyperbilirubinémie s’est installée, la stéatorrhée peut apparaître et produire une malabsorption des vitamines liposolubles. Pour contourner la difficulté, il faut recourir aux suppléments de vitamines A et D hydrosolubles; quant à la vitamine K, il vaut mieux l’administrer par voie parentérale.

Il n’y a pas lieu de réduire l’apport lipidique. En effet, une telle mesure, tout en diminuant la stéatorrhée, provoquera une perte de poids considérable sans changer la cholestérolémie. Malgré l’hypercholestérolémie qui accompagne la cirrhose biliaire primitive, il n’y a pas d’augmentation d’insuffisance coronarienne concomitante. Une alimentation pauvre en cholestérol n’aura aucune incidence sur le taux élevé de cholestérol sérique, étant donné que l’élévation est due à une insuffisance de l’excrétion biliaire. Aucune solution au problème de l’ostéoporose, qui cause parfois l’écrasement des vertèbres, n’a été trouvée à ce jour, bien que des suppléments diététiques de calcium sont toujours recommandés, en plus des suppléments de vitamine D.

De nombreuses thérapies spécifiques ont été tentées, mais aucune n’a obtenu un franc succès. Certaines sont franchement contre-indiquées, comme la prednisone, qui favorise l’ostéoporose. Le traitement par l’acide ursodéoxycholique a fait l’objet d’études récentes. Cette substance a très peu d’effets indésirables et provoque une chute spectaculaire de tous les marqueurs biochimiques de la maladie; on a montré récemment qu’il améliorait la survie des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Sans traitement, la survie moyenne de ces patients est de 12 ans. Le traitement à l’acide ursodéoxycholique, à raison de 13 à 15 mg/kg/jour procure une augmentation de la survie de 31 % après quatre ans de traitement. Lorsque l’affection est asymptomatique, la survie est beaucoup plus longue. Le traitement par excellence est la greffe de foie; les patients s’en tirent très bien, le taux de survie à un an étant de 92 %, on a toutefois signalé des récidives dans l’allogreffe.

Toute atteinte qui endommage les voies biliaires de façon permanente et progressive et qui ne dérive pas de la cirrhose biliaire primitive peut mener à la cirrhose biliaire secondaire, parfois mais exceptionnellement en l’absence d’un ictère franc. L’atrésie des voies biliaires constitue la cause la plus évidente de la maladie, bien que d’autres troubles infantiles y soient aussi liés : divers syndromes d’hypoplasie de l’arbre biliaire et d’autres anomalies de ce même arbre, telle la maladie de Caroli, les kystes du cholédoque et la cholangite sclérosante, ainsi que la fibrose kystique du pancréas qui provoque une cirrhose biliaire focale. Chez l’adulte, la cause la plus commune de l’atteinte est probablement la cholangite sclérosante primitive, même si des rétrécissements iatrogènes des conduits biliaires se rencontrent parfois.

La cholangite sclérosante primitive est la cause la plus courante de cirrhose biliaire secondaire chez l’adulte. Elle accompagne la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn dans environ 10 % des cas. Pourtant, au moment de la consultation, 30 % des sujets atteints n’ont aucun antécédent de troubles inflammatoires de l’intestin. La maladie est en général asymptomatique. Comme la cirrhose biliaire primitive, elle cause de l’hypertension portale présinusoïdale et, ensuite, des hémorragies variqueuses précoces, c’est-à-dire avant l’apparition de l’ictère ( tableau 13 ). Tout problème hépatique associé avec des anomalies enzymatiques caractéristiques de la cholestase doit évoquer la cholangite sclérosante primitive. La cholangiographie rétrograde perendoscopique (CRPE) assure le diagnostic. La biopsie hépatique n’a pas de valeur en ce sens; elle ne sert qu’à établir la présence ou l’absence de cirrhose. Lorsque la cholangite sclérosante primitive est soupçonnée avant la CRPE, il y a lieu d’administrer des antibiotiques au moment de l’examen. En effet, l’infection représente une grave complication qu’il faut éviter si possible. Il ne faut pas oublier que toute infection extrahépatique empêche la transplantation du foie, un traitement de choix en présence d’une décompensation. Avant la transplantation, les seules mesures thérapeutiques accessibles sont symptomatiques ou préventives, comme pour la cirrhose biliaire primitive. À ce jour, aucun essai important n’a été réalisé sur le traitement de la cholangite sclérosante primitive; il n’existe donc pas de marche à suivre précise; notons toutefois que le traitement par l’acide ursodéoxycholique provoque certainement une baisse des marqueurs sériques de la cholestase et, en théorie, devrait améliorer l’écoulement biliaire.

9.5.1 DIAGNOSTIC

Les antécédents du patient revêtent toujours une importance capitale. Il y a lieu de procéder à un interrogatoire approfondi sur l’usage des médicaments, tant sur ordonnance qu’en vente libre. Il faut par ailleurs tenir compte d’antécédents de cholécystectomie. En effet, la lithiase du canal hépatique commun n’est pas inhabituelle, même en l’absence de symptômes ou lorsque l’échographie ne montre pas de dilatation des voies biliaires. La recherche d’une autre maladie auto-immune s’impose. Des antécédents de frissons et de fièvre évoquent une affection biliaire extrahépatique (non maligne).

L’examen doit inclure la température du patient. Les signes de la cholestase chronique comprennent les lésions de grattage, les ongles luisants, une augmentation de la pigmentation cutanée, les xanthélasmas, la neuropathie xanthomateuse et enfin l’ictère qui, au stade avancé, prend une coloration verdâtre. L’hépatosplénomégalie est courante dans la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive et l’atrésie biliaire, de même qu’en présence d’atteintes infiltrantes telles que le lymphome.

9.5.2 CONFIRMATION BIOCHIMIQUE

Les épreuves biochimiques courantes sont très utiles. La fonction hépatique tend à demeurer normale pendant longtemps dans la cholestase anictérique, mais les marqueurs enzymatiques, phosphatase alcaline, GGT, 5'-NT, sont toujours élevés. En présence d’un ictère prolongé, les anomalies de la coagulation (qu’on peut corriger avec la vitamine K) sont courantes. Si les résultats de ces tests confirment des soupçons cliniques, l’échographie qui montre les voies biliaires constitue l’étape suivante. En présence d’un ictère associé avec de la fièvre ou des frissons, il ne faut pas tarder à faire une échographie abdominale.

9.5.3 TRAITEMENT COMPLÉMENTAIRE

C’est la dilatation des voies biliaires qui détermine la nécessité de poursuivre le traitement et de procéder à l’intervention. Si les voies biliaires sont normales, mais qu’un problème biliaire extrahépatique (une lithiase du canal hépatique commun après une cholécystectomie, une cholangite sclérosante primitive) est soupçonné, la CRPE, ou cholangiographie rétrograde perendoscopique, peut être indiquée. Dans la plupart des circonstances, la CRPE est une méthode plus utile et plus sûre pour l’investigation d’une obstruction biliaire extrahépatique; en l’absence de spécialistes, toutefois, il peut être nécessaire de recourir à la cholangiographie percutanée. L’utilité de la cholangiographie par résonance magnétique reste à établir.

Si l’anamnèse, l’examen physique et l’échographie évoquent une cholestase intra-hépatique, la biopsie hépatique servira à confirmer le diagnostic, s’il n’est pas déjà évident par les signes cliniques (p. ex. la septicémie, des réactions médicamenteuses). La cholestase médicamenteuse peut mettre plusieurs mois à disparaître une fois que le médicament en cause a été retiré. Un diagnostic clinique de cirrhose biliaire primitive doit être confirmé par un résultat positif pour les anticorps antimitochondriaux, avec ou sans biopsie hépatique.

Il y aura toujours des patients chez qui l’on ne pourra poser immédiatement le diagnostic. En l’absence d’ictère, le médecin a le temps d’observer l’évolution de la maladie. Des granulomes hépatiques sont la cause la plus probable d’un diagnostic raté à la biopsie. La microscopie électronique peut être utile lorsqu’on soupçonne une réaction médicamenteuse.