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Études de cas : Cet article, publié dans le Canadian Journal of Gastroenterology, figurait parmi les meilleures études de cas soumises lors des « Consultations en gastroentérologie », un concours lancé et financé par un généreux don d'AstraZeneca, et appuyé par l'Association canadienne de gastroentérologie. Ce don généreux d'AstraZeneca reflète l'engagement de la compagnie envers la production d'excellentes initiatives de formation en gastroentérologie. UTILISATION DU KÉTOTIFÈNE DANS LE TRAITEMENT DE LA COLITE ÉVOLUTIVE CHEZ DES PATIENTS SOUFFRANT D'INTOLÉRANCE AU 5-AMINOSALICYLATE
John K. Marshall M.D. F.R.C.P.C.1
1Chercheur boursier et 2professeur agrégé, division de gastro-entérologie,
TITRE COURANT : « Kétotifène et colite évolutive »
MOTS CLÉS : Colite ulcéreuse, maladie de Crohn, colite collagénique, mastocyte, kétotifène, allergie à l'aminosalicylate
Adresse de correspondance : Dr John K. Marshall
Résumé
Les stabilisants mastocytaires sont fréquemment utilisés dans le traitement de l'asthme et des allergies. Bien que le rôle des mastocytes de la muqueuse dans les maladies inflammatoires de l'intestin demeure obscur, les stabilisants mastocytaires se sont révélés capables d'atténuer la gravité de la colite expérimentale dans des modèles animaux. Nous rapportons ici notre expérience de l'utilisation du kétotifène chez trois patientes souffrant de colite (cas 1 : maladie de Crohn; cas 2 : colite ulcéreuse; cas 3 : colite collagénique) et qui avaient auparavant développé une allergie ou une intolérance à l'acide 5-aminosalicylique.
Introduction
Les mastocytes de la muqueuse ont été mis en cause dans la pathogenèse d'un certain nombre de troubles gastro-intestinaux, y compris les ulcères associés à Helicobacter pylori et la gastrite d'origine éthylique1,2. Toutefois, dans la pathogenèse des maladies inflammatoires du côlon, leur rôle demeure controversé. Bien que les modifications du nombre de mastocytes de la muqueuse observées chez les patients souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin soient variables3,4, on a montré que, lorsque leur dégranulation était provoquée in vitro, les mastocytes isolés de segments de colite évolutive libéraient une plus grande quantité de médiateurs chimiques5.
Dans quelques modèles animaux, il s'est avéré qu'un prétraitement à l'aide de stabilisants mastocytaires ralentissait l'évolution de la colite expérimentale6,7. Nous rapportons ici notre expérience de l'administration de kétotifène, un puissant stabilisant mastocytaire, à trois patientes souffrant de colite symptomatique (cas 1 : maladie de Crohn; cas 2 : colite ulcéreuse; cas 3 : colite collagénique) et d'une allergie ou d'une intolérance à l'acide 5-aminosalicylique (5-AAS).
Cas 1
En 1997, une femme de 60 ans ayant des antécédents de pancolite ulcéreuse datant de 24 ans a été examinée en clinique externe de gastro-entérologie à la suite d'une poussée aiguë de sa maladie. La patiente n'avait aucune autre affection importante, mais elle était allergique à la pénicilline et avait subi une ligature des trompes par le passé. Depuis 1977, elle suivait un traitement d'entretien à la sulfasalazine administrée par voie orale et des traitements intermittents aux corticostéroïdes administrés par voie orale au cours de poussées qui se produisaient à des intervalles de sept ou huit ans et qui étaient devenues plus fréquentes depuis 1995. En 1996, un épisode de diarrhée et de douleurs abdominales rebelles s'est résolu dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement par Salazopyrin. Un diagnostic clinique d'intolérance au 5-AAS a été posé après que des traitements successifs par Salazopyrin et mésalamine (Asacol®) ont provoqué des symptômes de diarrhée et de douleurs abdominales qui ont également rétrocédé dans les 48 heures suivant le retrait de ces médicaments.
En février 1997, à un moment où elle ne suivait aucun traitement, la patiente a de nouveau consulté en raison d'une fréquence accrue de selles et de crampes modérées dans la partie inférieure de l'abdomen. Une sigmoïdoscopie avec fibroscope souple pratiquée jusqu'à 45 cm de la marge de l'anus a révélé un aspect granulaire diffus de la muqueuse accompagné d'une micro-ulcération, une perte du réseau vasculaire et un exsudat purulent. Des biopsies de la muqueuse ont mis en évidence une forte distorsion de son architecture ainsi que la présence de cellules plasmatiques en profondeur mais sans éosinophiles; une numération globulaire périphérique n'a pas révélé d'éosinophilie. Un traitement au moyen de doses dégressives de prednisone a été amorcé, ce qui a entraîné un soulagement graduel des symptômes. Toutefois, chaque fois qu'on a tenté de réduire la dose à moins de 15 mg/j au cours des quatre mois suivants, il y a eu réapparition des symptômes. En juin 1997, un traitement a été entrepris à l'aide du kétotifène administré par voie orale à raison de 1 mg 2 f.p.j. pendant une semaine puis à raison de 2 mg 2 f.p.j. par la suite. En moins de trois semaines, le transit intestinal de la patiente était revenu à la normale. L'administration de kétotifène à raison de 1 mg 2 f.p.j. a été poursuivie et la dose de prednisone, graduellement réduite.
Après deux mois de kétotifène, la patiente est demeurée en rémission clinique malgré la réduction de la prednisone à 7,5 mg par jour. Une sigmoïdoscopie pratiquée jusqu'à 60 cm a permis de constater une amélioration, la muqueuse présentant un aspect granulaire et friable mais sans trace visible d'ulcération. Après cinq mois de kétotifène, la prednisone a été retirée du traitement sans qu'il y ait rechute clinique.
Cas 2
En 1991, une femme âgée de 51 ans a consulté en raison d'une crise aiguë de diarrhée. Ses antécédents médicaux comprenaient une allergie à la pénicilline et, en 1990, un épisode de pneumonie à éosinophiles qui avait répondu à un traitement par des corticostéroïdes administrés par voie orale. La coloscopie a révélé un érythème discontinu et diffus en aval de l'angle gauche du côlon, présentant des caractéristiques histologiques de la colite de Crohn. Il n'y avait pas d'éosinophilie périphérique au moment de l'examen ni excès d'éosinophiles dans les prélèvements de côlon. Un diagnostic d'allergie au 5-AAS a été posé en 1991, lorsque des traitements indépendants à l'aide de suppositoires de 5-AAS ainsi que de Salazopyrin administré par voie orale se sont révélés tous deux associés à une récidive de la pneumonie à éosinophiles nécessitant une corticothérapie par voie générale. D'octobre 1991 à janvier 1992, des épisodes récurrents de diarrhée ont été maîtrisés à l'aide de cholestyramine administrée par voie orale, d'une mousse rectale aux corticostéroïdes et, à l'occasion, d'antidiarrhéiques opioïdes.
En juin 1992, à un moment où elle ne recevait aucun traitement, la patiente a eu une exacerbation de sa diarrhée, mais elle a refusé de prendre des corticostéroïdes. Un traitement à l'aide du kétotifène a alors été entrepris à raison de 1 mg 2 f.p.j. et poursuivi jusqu'en septembre 1994. Au cours de cette période, la patiente n'a eu qu'un épisode symptomatique d'une durée de six semaines qui a cédé à une courte corticothérapie à doses dégressives. Depuis 1994, il est apparu une fistule périanale et, en 1996, une poussée de colite qui a nécessité des corticostéroïdes par voie générale. Une coloscopie effectuée à cette époque a permis de confirmer le diagnostic de colite de Crohn sans excès d'éosinophiles dans les prélèvements de muqueuse.
Cas 3
Une femme de 72 ans qui se plaignait de diarrhée chronique a été suivie en clinique externe de gastro-entérologie après qu'une coloscopie effectuée en 1990 a révélé les caractéristiques histologiques d'une colite collagénique. En 1991, de la mésalamine (Asacol®) lui a été prescrit et un diagnostic clinique d'allergie au 5-AAS a été posé après l'apparition de fièvre et d'une éruption cutanée morbilliforme qui se sont résolues après le retrait du médicament.
En 1992, la patiente a eu une poussée de sa maladie, les selles devenant plus fréquentes et moins consistantes. Un traitement à l'aide du métronidazole (500 mg 3 f. p. j.) administré par voie orale n'a apporté aucune amélioration, mais les symptômes ont disparu au cours d'une corticothérapie par voie orale à doses dégressives. Toutefois, dans les cinq semaines suivant l'arrêt de la prednisone, les symptômes sont réapparus et un deuxième traitement par des doses dégressives de corticostéroïdes généraux a été prescrit en juin 1992. Pour tenter de réduire la dose de stéroïdes dont la patiente avait besoin, on a entrepris un traitement au kétotifène (1 mg 2 f. p. j.) administré par voie orale pendant six mois.
Pendant le traitement au kétotifène, la patiente se portait bien. Cependant, en décembre 1992, dans les deux semaines qui ont suivi l'interruption du traitement, elle a de nouveau observé une augmentation de la fréquence de ses selles; la situation s'est améliorée dès la reprise du traitement par le kétotifène. En mai 1993, une autre corticothérapie s'est avérée nécessaire, à doses dégressives sur une période de quatre mois. Le kétotifène a finalement été interrompu à la demande de la patiente en janvier 1994. Depuis, elle se porte bien et n'a plus eu besoin de traitement médical.
Discussion
Cette série non contrôlée de cas est la première à rapporter l'administration d'un stabilisant mastocytaire par voie orale chez des patients souffrant de troubles inflammatoires du côlon et ne tolérant pas les dérivés du 5-AAS. Dans le premier cas, la patiente, qui souffrait d'une colite ulcéreuse liée aux stéroïdes, n'a pu se passer de corticostéroïdes qu'avec l'aide du kétotifène. Dans le deuxième cas, la patiente a suivi un traitement d'entretien au kétotifène pendant plus de deux ans et n'a subi qu'une seule poussée de colite de Crohn. Dans le troisième cas, la patiente, dont la colite collagénique est demeurée en rémission clinique à l'aide d'un traitement au kétotifène, a apparemment subi une rechute lorsque le médicament a été retiré pour ensuite voir son état s'améliorer lorsqu'il a été réintroduit. Aucun effet indésirable du kétotifène n'a été observé chez ces trois patientes.
Le kétotifène est un dérivé du benzocycloheptathiophène administré en prophylaxie dans le traitement de l'asthme bronchique et des allergies. Bien qu'il soit généralement considéré comme un inhibiteur de la dégranulation des mastocytes, son véritable mode d'action dans l'asthme demeure obscur et pourrait comprendre l'antagonisme direct de l'histamine, le blocage de la libération de médiateurs inflammatoires par les basophiles, l'inhibition des éosinophiles activés et la suppression du recrutement des cellules T8.
Les effets connus du kétotifène sur la muqueuse du côlon sont également variés. Ainsi, on a montré qu'il réduisait de 33 % à 60 % in vitro l'accumulation de prostaglandine E2 ainsi que des leucotriènes B4 et C4 dans la muqueuse9. On a également rapporté que, dans des explants de muqueuse colique, il modifiait l'expression du monoxyde d'azote-synthétase inductible, un important agent de régulation de l'inflammation dans le côlon10. De plus, un effet myocontractile non cholinergique et non histaminergique a été observé dans des segments intestinaux de rongeurs exposés au kétotifène11. Enfin, on a rapporté que le doxantrazole, un autre « stabilisant mastocytaire », inhibait les modifications provoquées par l'acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique (TNBS) sur les récepteurs adrénergiques du muscle lisse de l'intestin chez le cobaye12.
Le kétotifène a été utilisé avec succès dans le traitement d'un certain nombre de troubles allergiques, y compris la gastro-entérite à éosinophiles, l'anaphylaxie idiopathique récidivante et l'urticaire chronique13. Il est intéressant de noter que deux de nos patientes avaient une allergie à la pénicilline et que l'une d'elles avait déjà souffert d'une pneumonie à éosinophiles. Bien que ni le nombre ni la présence de produits de la dégranulation des mastocytes n'aient été évalués dans les prélèvements de côlon, aucune de nos patientes ne montrait de signes d'éosinophilie périphérique ou muqueuse au début du traitement par le kétotifène et aucune ne présentait des manifestations générales d'allergie. Toutefois, on ne peut dire avec certitude si l'amélioration de leurs symptômes a résulté d'un effet anti-inflammatoire du kétotifène ou du traitement d'un trouble allergique concomitant non diagnostiqué.
Les trois patientes avaient développé une intolérance aux 5-aminosalicylates, ce qui nous a incités à rechercher d'autres agents thérapeutiques. Dans le premier cas, cette intolérance s'est manifestée par une diarrhée réversible nécessitant l'interruption du médicament, un effet indésirable relativement fréquent, bien décrit dans la documentation médicale. L'éosinophilie pulmonaire réversible, telle qu'elle a été observée dans le deuxième cas, est une complication du traitement à l'acide 5-aminosalicylique de plus en plus reconnue14. Dans le troisième cas, il est apparu, semble-t-il, une hypersensibilité à la mésalamine caractérisée par une éruption cutanée et de la fièvre qui ont disparu au retrait du médicament. Bien que les réactions d'hypersensibilité soient plus souvent associées à la sulfasalazine, elles peuvent également survenir après l'administration de dérivés de l'acide 5-aminosalicylique15. Étant donné ses effets antiallergiques, le kétotifène pourrait se révéler particulièrement indiqué chez les patients qui, comme les cas décrits ici, souffrent de colite et d'effets indésirables des médicaments traditionnels.
Les bienfaits que nos patientes ont apparemment retirés du traitement par le kétotifène, un stabilisant mastocytaire, mettent pour la première fois en évidence une nouvelle classe d'agents thérapeutiques pour les patients souffrant de colite symptomatique et d'une intolérance ou d'une allergie au 5-AAS. Même si ces résultats proviennent de cas isolés, ils soulignent le rôle potentiel des mastocytes et de leurs médiateurs dans la pathogenèse et l'évolution de l'inflammation colique. Il serait donc justifié d'effectuer d'autres recherches visant à mieux définir le mode d'action du kétotifène et d'évaluer plus rigoureusement son efficacité chez les patients souffrant d'une maladie inflammatoire évolutive de l'intestin.
Références |